Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 2" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 1" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 12" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 11" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 10" (Журналы)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Биохимия -> Гершкович А.А. -> "Химический синтез пептидов" -> 12

Химический синтез пептидов - Гершкович А.А.

Гершкович А.А., Кибирев В.К. Химический синтез пептидов — К.: Наукова думка, 1992. — 360 c.
ISBN 5-12-003103-Х
Скачать (прямая ссылка): himsintezpeptidov1992.djvu
Предыдущая << 1 .. 6 7 8 9 10 11 < 12 > 13 14 15 16 17 18 .. 123 >> Следующая

Замещенные гидроксиламина. Активированные эфиры на базе замещенных гидроксиламина были впервые получены Неф-кенсом и Тессером [59] в 1961 г., исходя из N-оксифталими-
O
R-CONH-R1 + НО—^ S-NO2.
'2
40
да (54). Эти эфиры оказались весьма реакционноспособными соединениями, но вскоре были вытеснены более доступными N-оксисукцинимидными эфирами (55), которые предложил в 1963 г. Андерсон [60]:
Две карбонильные группы в гетероциклическом ядре значительно снижают электронную плотность на атоме углерода СО-группы аминокислоты, что значительно облегчает атаку ну клеофи л ами. Легкость пол у чени я N -оксису кци нимид ны х эфиров в кристаллическом виде, отсутствие рацемизации пептидов при их использовании, их высокая реакционная способность и растворимость в воде продукта реакции — N-оксисук-цинимида сделали активированные N-оксисукцинимидные эфиры чрезвычайно популярными реагентами для создания пептидной связи.
Из других активированных эфиров следует обратить внимание на группу соединений, повышенная реакционная способность которых обусловлена внутримолекулярным катализом. Это, в частности, производные 2-оксипиридина (56) и 8-оксихи-нолина (57):
K56J (57)
Кинетические исследования амиполиза 8-оксихинолиновых эфиров позволили предложить следующий механизм реакции:
о=
RH RH H
-•-R-CONH-K1 +
41
Внутримолекулярный катализ проявляется в неполярных растворителях: хлористом метилене, хлороформе и т. д., но резко уменьшен в растворителях типа ДМФА.
Рассматриваемым эффектом объясняется достаточно высокая активность пирокатехиновых эфиров (5S) [107], которые могут быть легко получены из замещенных аминокислот и о-фениленсульфита:
о
Если в ароматическое ядро ввести несколько заместителей, один из которых несет положительный или отрицательный заряд, то можно создать активированные эфиры, растворимые в воде или водно-органических смесях. В частности, такой подход привел к созданию водорастворимых 2-нитро-4-сульфофе-ниловых активированных эфиров (59) [108—ПО]. Соединения (59) легко получают при взаимодействии N-защищенной аминокислоты с натриевой солью 2-нитро-4-сульфофенола в присутствии ДЦГК в растворе ДМФА:
О
R-Qf + HO-^~Vs03Na R-C-O--^~VsO3Na
4OH sw/
O2N O2N
(59)
Эфиры (59) можно использовать для создания пептидной связи в водной среде [108—110].
Реакционная способность активированных эфиров определяется кислотностью гидроксильной группы соответствующих фенолов. Действительно, было показано, что существует взаимосвязь между константой диссоциации замещенных фенолов и реакционной способностью соответствующих активированных эфиров. Помимо этого фактора на скорость ацилирования аминокомпонента влияет также степень пространственного экранирования за счет введения заместителя в орто-положение к эфирной связи. Ковач и сотр. [111] изучали кинетику аминоли-за активированных эфиров в модельной реакции
о
Il
Z-Cys (S-BzI)-C-OR + HVaIOMe Z—Cys (S-BzI)-VaIOMe, используя пространственно затрудненные аминокислоты, и показали, что реакционная способность эфиров определяется также пространственным эффектом заместителя. Например, пен-тафторфениловые и пентахлорфениловые эфиры имеют близкие
42
Таблица 3. Сравнение реакционной способности активированных эфиров [111]
7
'о в - =
R о T я к ^ к ? "1
JJ
•а? 5 I , о-CQ 2-і
ЧУ
НО-/
F/=Xp
40,4±9
HO-
NO2/
"X
-NO.
" 18,4+3
Ч /\ HO-N і
O^
NO24
но-/"
NO/
СЧ_/ Н0_\_/
ci/~N
сч
но-О ч

=/
Cl
5,4±0,7
1,73±0,2
-Cl 1,72±0,03
Cl
-Cl 0,3±0,03
CI
но_<(~

но-
ч
0-С1
Cl/
величины констант диссоциации ОН-группы; однако скорость ацилирования аминокомпонента хлор-за-мещенными эфирами в 20 paj ниже, чем соответствующими фторпроизводными (табл. 3). Это объясняется пространственным экранированием атомами хлора, поскольку вандерваальсовы радиусы хлора больше, чем у атома фтора. Стерически-ми причинами объясняется также повышенная реакционная способность 2,4,5-трихлорфениловых эфиров по сравнению с 2,4,6-три-хлорариловыми производными, у которых два атома хлора, находящиеся в орто-положении, сильно затрудняют доступ аминокомпонента к электрофильному центру. Аналогичный эффект проявляется у 2,6-ди-нитрофениловых эфиров, если сравнивать их реакционную способность с соответствующими 2,4-динитро-замещенными соединениями (см. табл. 3). Следовательно, скорость ацилирования аминокомпонента активированными эфирами зависит от двух факторов: 1) константы диссоциации замещенных фенолов и 2) доступности реакционного центра атома углерода карбонильной группы для нук-
леофильного агента. -
Активированные эфиры — чрезвычайно удобные реагенты синтеза пептидов. Основным их преимуществом является то, что эти соединения можно использовать непосредственно, т. е. без предварительной активации карбоксильного компонента,
2,9
6,3
21
67
62
385
-NO2 0,1 ±0,01 1068
0,06±0,002 1856
43
как это имеет место при использовании, например смешанных ангидридов, азидного или карбодиимидного методов синтеза пептидов. Кроме того, кристаллические активированные эфиры удобны при хранении и дозировании в практике пептидного синтеза. Активированные эфиры широко используются для наращивания полипептидной цепи с С-конца. Применяя избыток активированного эфира (30—50 %), можно достичь практически количественного выхода желаемого продукта на каждой стадии реакции. Например, ступенчатый синтез окситоцина, осуществленный Бодански в 1959 г. на основе д-нитрофениловых эфиров, позволил получить биологически активное соединение с выходом 30 %, что явилось большим успехом пептидной химии. В 1967 г. этому же автору удалось синтезировать при помощи активированных эфиров 27-членный пептид [100]. Избыток активированных эфиров можно удалять после окончания реакции добавлением Г\[,Г\[-диметилэтилендиамина (60), который впервые применил Кишфалуди при синтезе ряда модельных пептидов [112]. Соединение (60) ацилируется избытком не-прореагировавшего эфира, в результате чего образуется соединение (61), способное легко растворяться в кислотах, и поэтому оно без труда удаляется при промывках растворами кислот* О
Предыдущая << 1 .. 6 7 8 9 10 11 < 12 > 13 14 15 16 17 18 .. 123 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама