|
Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений - Саратиков А.С.Скачать (прямая ссылка):  71 57,2±3,3 50,0±3,4 114 0,4710,04 0,6010,05 79 72 34,1±2,3* 50,0±3,4 68 0,9810,05* 0,6010,05 163 73 36,3+3,3* 50,0±3,4 72 0,60±0,05* 0,6010,05 160 74 33,5±2,8* 50,0±3,4 67 1,05±0,04* 0,6010,05 175 75 23,0±3,1* 50,0±3,4 46 0,49±0,05 0,6010,05 81 76 61,8±3,6 60,0±3,6 103 0,82±0,04* 0,5210,05 158 77 22,8±2,8* 60,0±3,6 38 1,2910,04* 0,5210,05 248 78 33,0±2,4* 60,0±3,6 55 0,3810,04 0,5210,05 73 79 40,8±3,1* 60,0+3,6 68 0,5810,05 0,52Ю,05 111 80 22,8+2,2* 60,0±3,6 55 0,78+0,04 0,5210,05 130 81 46,2±3,6 55,0±3,2 84 0,6710,04* 0,4810,05 140 82 33,0+3,2* 55,0±3,2 60 0,84+0,04* 0,4810,05 174 83 26,4+2,2* 55,0±3,2 48 0,4510,04 0,4810,05 93 84 56,8±3,78 55,0±3,2 103 0,38+0,04 0,48 10,05 80 85 60,5±2,3 55,0±3,2 110 0,7910,04* 0,4810,05 162 86 44,0±3,5 55,0±3,2 80 0,6210,04 0,4810,05 129 87 17,612,1* 55,0±3,2 32 0,49Ю,05 0,4810,05 104 88 41,6±4,0 52,0+3,0 80 0,7310,04* 0,5010,04 145 89 57,3±4,0 52,0±3,0 112 0,9910,05* 0,5010,04 198 90 41,2±3,7 52,0±3,0 79 1,16±0,05* 0,50±0,04 232 91 30,2±2,8* 52,0±3,0 58 0,71±0,04* 0,50±0,04 142 92 65,0±4,2 52,0±3,0 129 0,63±0,04* 0,50±0,04 125 93 39,5+2,3 52,0±3,0 76 1,02+0,05* 0,55±0,05 189 94 28,1±2,1* 52,0±3,0 54 1,17±0,05* 0,55±0,05 212 95 26,0±2,2* 52,0±3,0 50 1,06+0,04* 0,55+0,05 192 96 50,4±4,9 52,0±3,0 97 0,52±0,04 0,55±0,05 94 Примечание: * различия с контролем достоверны (р<0,05) так и его каталитической активности (судя по продолжительности действия гексобарбитала). Причем по обоим исследуемым параметрам ферментиндуцирующая активность соединений 72, 77 и 82, в зависимости от места расположения атома хлора в ароматическом ядре, изменяется в следующем порядке: мета>пара=орто. Среди дизамещённых бензгидрилмочевин 88—95 дихлорп-роизводные 94,95 (но не 93) превосходят большинство диме-тилпроизводных 88—92 (за исключением 91) по степени укорочения гексобарбиталового сна (табл. 7). Влияние дихлорзаме-щённых по обоим ядрам бензгидрилмочевин (94 и 95, но не 93) на изучаемые параметры монооксигеназной системы печени животных сопоставимо с аналогичным влиянием незамещённой бензгидрилмочевины 70. Бензгидрилмочевины 88—90, 92, 94, содержащие в ароматическом ядре метальные группы в мета- и яа/ю-положени-ях, не активны или проявляют малую активность по тесту укорочения гексобарбиталового сна. Флуорен-9-ил-мочевина (96), у которой конформационная подвижность бензгидрильного фрагмента жёстко ограничена путем замыкания двух фенильных колец в циклопентановый остов, практически неактивна. Хотя ферментиндуцирующая активность бензгидрилмочевин 70—95 меняется в зависимости от типа и места располо- жения заместителей в ароматических ядрах, мы не обнаружили четких линейных соотношений для ряда монозамещён-ных бензгидрилмочевин 70-86 между их электронными, сте-рическими константами, а также значениями химических сдвигов в спектрах ЯМР и исследуемыми параметрами активности. Таким образом, только для самой бензгидрилмочевины (70) и некоторых её моно- и дизамещённых характерно одновременное укорочение продолжительности гексобарбиталового сна и увеличение содержания цитохрома Р-450 в микросомах печени экспериментальных животных. Многие из исследованных бензгидрилмочевин (73, 74, 76, 81, 85, 88—90, 93), не вызывая существенного уменьшения времени сна мышей, значительно повышают содержание микросомального гемопротеида в печени. Увеличение под влиянием бензгидрилмочевин 73, 74, 76, 81, 84, 88—90, 92 содержания микросомального цитохрома Р-450 при одновременном отсутствии или незначительном укорочении гексобарбиталового сна мышей можно объяснить двумя наиболее вероятными феноменами: — инверсией «потенциального индуктора ФБ-типа мышей» — бензгидрилмочевины 70 в индукторы иного типа, происходящей при определённых замещениях в ароматических ядрах. Этот эффект, возможно, связан с конформационной подвижностью бензгидрилмочевин, которая усиливается по мере появления заместителей в ароматических ядрах; — ингибированием изоформы цитохрома Р-450, осуществляющей метаболизм гексобарбитала. Указанные бензгидрилмочевины могут обладать высоким сродством к соответствующей изоформе цитохрома Р-450 и в течение определённого периода (который зависит от времени нахождения ксенобиотика в организме) ингибировать образующийся de novo гемопротеид. Подобный феномен описан для фторорганических соединений [55] и производных имидазола [114]. 1.3.1.2.3. Влияние бензгидрилмочевины и же/яд-хлорбензгидрилмочевины на монооксигеназную систему печени крыс В результате исследования ферментиндуцирующих свойств ряда бензгидрилмочевин установлено, что наиболее активными соединениями являются бензгидрилмочевина (70) и её л/е/яо-хлорзамещённое (77) (рис. 10, табл. 7), которые вызывают у мышей выраженное уменьшение длительности гексобарбиталового сна и существенное увеличение содержания микросомального гемопротеида [125]. Для подтверждения высказанного предположения о фенобарбиталовом типе индукции цитохрома Р-450, вызываемом соединениями 70 и
Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены. |
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||
