Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Сидельковская Ф.П. "Химия N-вннилпирролидона и его полимеров" ()

Райт П. "Полиуретановые эластомеры" (Высокомолекулярная химия)

Сеидов Н.М. "Новые синтетические каучуки на основе этилена и олефинов" (Высокомолекулярная химия)

Поляков А.В "Полиэтилен высокого давления. Научно-технические основы промышленного синтеза" (Высокомолекулярная химия)

Попова Л.А. "Производство карбамидного утеплителя заливочного типа" (Высокомолекулярная химия)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Биохимия -> Саратиков А.С. -> "Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений " -> 22

Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений - Саратиков А.С.

Саратиков А.С., Ахмеджанов Р.Р., Бакибаев А.А. Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений — Томск, 2002. — 264 c.
Скачать (прямая ссылка): regulyatorifermentnihsistem2002.djvu
Предыдущая << 1 .. 16 17 18 19 20 21 < 22 > 23 24 25 26 27 28 .. 75 >> Следующая

Таким образом, очевидна необходимость исследования процессов взаимодействия изученных азотсодержащих соединений с микросомальными цитохромами Р-450 печени.
Глава 2
НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ -ИНГИБИТОРЫ ЦИТОХРОМА Р-450
2.1. Ингибиторы изоформ цитохрома Р-450, типы и механизмы ингибирования
Совместное применение лекарств, подвергающихся окислительному метаболизму одним и тем же ферментом, приводит к конкурентному ингибиторному взаимодействию за связывающий сайт и, в зависимости от природы веществ, к снижению элиминации. Ингибирование ферментов, метаболизирующих ксенобиотики, является фармакологическим феноменом, характерным как для фармакокинетических, так и для фармакоди-намических процессов. В последнем случае ферменты являются мишенью для лекарств, их ингибирование приводит к усилению терапевтических эффектов. С точки зрения фармакокинетики, ингибирование ферментов является важным фактором, влияющим на продолжительность и выраженность действия многих лекарственных препаратов, позволяющим объяснить их побочные эффекты [115,137-141]. В этом аспекте приобретают большое значение работы по исследованию механизма действия ингибиторов, влияния их структуры на избирательность взаимодействия с изоформами цитохрома Р-450 и изысканию новых эффективных и высокоспецифичных ингибиторов.
Известно, что добавление различных соединений к микро-сомам печени сопровождается характерными спектральными изменениями окисленного цитохрома Р-450. Они являются отражением образования комплекса субстрата с этим микросо-мальным гемопротеидом. Дифференциальные спектры поглощения при взаимодействии субстратов с цитохромами Р-450 связаны со сдвигом спинового равновесия гемопротеидов при добавлении лиганда [142].
Ксенобиотики, взаимодействующие с цитохромом Р-450, подразделяют на две группы, в зависимости от характера влияния на его спектральные свойства. В первую группу (лиганды I типа) входят насыщенные и ароматические углеводороды, третичные амины, эфиры, ациклические и гетероциклические соединения. Для них характерно взаимодействие субстрата с гидрофобным участком цитохрома Р-450, приводящее к увеличению полярности лиганда гема в шестом положении. Лиганды I типа при взаимодействии с цитохромом Р-450 переводят его из низкоспиновой формы в высокоспиновую, что сопровождается появлением дифференциальных спектров поглощения с максимумом при 390 нм и минимумом при 420 нм. Они взаимодействуют с гидрофобными участками апофермента вблизи гема и при связывании с гемопротеидом так меняют его конформацию, что аксиальный лиганд в шестом положении (гистидин или вода) покидает гем, в то время как аксиальный лиганд в пятом положении (цистеинил) сохраняется [5,142,143].
К лигандам II типа относятся азотсодержащие соединения (анилин, имидазолы и другие). Они взаимодействуют непосредственно с гемовым железом цитохрома Р-450, как типичные гемохромогены, становясь шестым аксиальным лигандом гемопротеида. Это вызывает в дифференциальных спектрах появление максимума поглощения на 420 нм и минимума на 390 нм. При взаимодействии лигандов II типа с цитохромом Р-450 образуются низкоспиновые комплексы, так как гемовое железо гемопротеида имеет шесть лигандов в координационной сфере [5,142,143].
В настоящее время выделяют дополнительно лиганды III типа, или модифицированный II тип связывания. В эту группу входят спирты, кетоны и некоторые кислородсодержащие вещества. Характер взаимодействия спиртов с цитохромом Р-450 довольно сложен и зависит от длины алифатической цепи спирта. Если молекула спирта невелика (метанол, этанол, пропанол), то происходит её координация с гемовым железом по
шестому аксиальному положению; молекулы спирта, имеющие длинную или разветвленную алифатическую цепь, могут связываться с цитохромом Р-450 по гидрофобному центру подобно субстратам I типа. Модифицированный II тип связывания обусловлен наличием в молекуле субстрата гидроксильной группы [5,143].
Известно, что основной метаболизм ксенобиотиков у млекопитающих и других животных, протекающий в I фазу биотрансформации, осуществляется изоформами цитохрома Р-450 [144]. Печеночные микросомальные цитохромы Р-450 семейств CYP1, CYP2 и CYP3 связаны с окислительным метаболизмом большинства ксенобиотиков. Общее количество экзогенных субстратов цитохрома Р-450 превышает 200 ООО соединений [3]. Из 750 цитохромов Р-450, секвенированных к настоящему времени, 36 изоформ выявлены у человека, и, по-видимому, общее их количество может превышать 50; подобное количество изоформ было идентифицировано у других разновидностей млекопитающих: например, у крысы выявлено 47 различных изоформ гемопротеида [145].
Как указано выше, изоформы цитохрома Р-450 могут значительно отличаться по субстратной специфичности, что обусловлено в первую очередь различиями в структуре субстрате-вязывающих участков у различных изоформ гемопротеида и относительной избирательностью их связывания с теми или иными субстратами.
Например, изоформы CYP1A преимущественно связываются с плоскими полиароматическими субстратами, молекулы которых имеют планарную структуру, с высоким значением соотношения «площадь молекулы/глубина», типа бензпи-рена [146]; изоформы подсемейства 2В избирательно связываются с непланарными, более «круглыми молекулами», как, например, ДДТ или фенобарбитал [145]. Субстраты CYP2E характеризуются низкой молекулярной массой и небольшим объёмом молекул (этанол, тетрахлорметан, уретан, фенол, хлороформ, бензол, метиленхлорид, стирол) [136 147]. У цитохро-
Предыдущая << 1 .. 16 17 18 19 20 21 < 22 > 23 24 25 26 27 28 .. 75 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама