Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Сидельковская Ф.П. "Химия N-вннилпирролидона и его полимеров" ()

Райт П. "Полиуретановые эластомеры" (Высокомолекулярная химия)

Сеидов Н.М. "Новые синтетические каучуки на основе этилена и олефинов" (Высокомолекулярная химия)

Поляков А.В "Полиэтилен высокого давления. Научно-технические основы промышленного синтеза" (Высокомолекулярная химия)

Попова Л.А. "Производство карбамидного утеплителя заливочного типа" (Высокомолекулярная химия)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Биохимия -> Саратиков А.С. -> "Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений " -> 23

Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений - Саратиков А.С.

Саратиков А.С., Ахмеджанов Р.Р., Бакибаев А.А. Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений — Томск, 2002. — 264 c.
Скачать (прямая ссылка): regulyatorifermentnihsistem2002.djvu
Предыдущая << 1 .. 17 18 19 20 21 22 < 23 > 24 25 26 27 28 29 .. 75 >> Следующая

мов подсемейства ЗА активный центр отличается более значительными размерами в сравнении с другими изоформами, что обусловливает их способность окислять такие большие молекулы, как циклоспорин и макролиды [148].
D. Lewis [145], анализируя свойства молекул структурно раз-нобразных субстратов и ингибиторов цитохромов Р-450 различных семейств, приходит к выводу, что их можно диффе-ренциировать на основании следующих трёх характеристик:
- объём молекулы,
- планарность,
- кислотно-основные свойства.
Автор приводит следующие характеристики для молекул субстратов цитохромов Р-450 подсемейств 1А, 2А, 2В, 2С, 2D, 2Е, ЗА:
1А2 (кофеин, 7-метоксирезоруфин, фенацетин, такрин) — планарные молекулы, умеренно основные, среднего объёма;
2А6 (кумарин, фадрозол, котинин) — непланарные молекулы, среднего объёма, с двумя акцепторами водородной связи на расстоянии 2,5 А и 5-7 А от места метаболизма;
2В6 (трифторметиловый эфир, бупринон, циклофосфамид, ифосфамид, 7-пентоксирезоруфин, антипирин) — непланарные молекулы, нейтрального или слабоосновного характера, высоколипофильные, с одним или двумя акцепторами водородной связи;
2С9 (толбутамид, диклофенак, ибупрофен, S-варфирин, напроксен) — слабокислые, высоколипофильные молекулы, с одним-двумя донорами или акцепторами водородной связи на расстоянии 5-8 А от места метаболизма;
2С19 (S-мефетоин, гексобарбитал, R-мефобарбитал, прогу-анил, моклобемид, омепразол) — молекулы нейтрального или слабоосновного характера, умеренно липофильные, с двумя-тремя донорами или акцепторами водородной связи на расстоянии 4,5 А и 5-8 А от места метаболизма;
2D6 (дебризохин, метопролол, буфаролол, спартеин, кодеин, декстрометорфан) — молекулы имеют основной характер,
относительно гидрофильные, обычно содержат ароматическое кольцо и донор водородной связи, основный азот на расстоянии 5-7 А от места метаболизма;
2Е1 (4-нитрофенол, диэтилнитрозамин, анилин, этанол, парацетамол, хлороксазон) — молекулы имеют малый объём, нейтрального характера, гидрофильные, относительно планарные, с одним-двумя донорами или акцепторами водородной связи на расстоянии 4-6 А от места метаболизма;
ЗА4 (нифедипин, эритромицин, циклоспорин, лидокаин, мидазолам) — непланарные молекулы, относительно липо-фильные, имеют высокий объём, с одним-двумя донорами или акцепторами водородной связи на расстоянии 5,5-7,5 А и
8-10 А от места метаболизма.
Подобное разделение веществ, взаимодействующих с цитохромом Р-450, на основании указанных характеристик относительно и позволяет говорить лишь о преимущественном связывании субстратов или ингибиторов с теми или иными изоформами.
Известно немалое количество соединений, метаболизм которых осуществляется более чем одной изоформой цитохрома Р-450 по разным позициям в молекуле субстрата (6-Р-гидро-ксилирование кортизола — CYP3A, 16-(3-гидроксилирование кортизола — CYP2B). Субстратная специфичность цитохромов Р-450 подсемейства 2В в отношении многих субстратов перекрывается изоформами подсемейств ЗА и 2С (барбитураты и бензодиазепины) [1]. Кумарин метаболизируется цитохромами Р-450 2А6 и 1А1 [145]. Омепразол, являясь субстратом CYP3A4, ингибирует метаболизм прогуанила — субстрата CYP2C19 [149]. Субстрат CYP3A4 — лидокаин (молекула непланарна) эффективно связывается и ингибирует каталитическую активность CYP1A2 [150]. Антифунгальные имидазолы миконазол, клот-римазол, кетоконазол эффективно связываются и ингибируют активность цитохромов Р-450 CYP1A1, CYP2B1, CYP3A4 [36,116,151]. Базовым элементом структуры 7-этокси-резоруфи-на и 7-пентоксирезоруфина является феноксазон — жёсткая,
конденсированная и планарная молекула, тем не менее данные субстраты избирательно связываются и метаболизируются цитохромами Р-450 разных семейств (CYP1A и CYP2B соответственно) [I,l27,l28j.
Если признать, что метаболизм различных ксенобиотиков цитохромами Р-450 является следствием их сходства с молекулами эндогенных лигандов, способность многих структурно различных соединений связываться с одной и той же формой гемопротеида, так же как и способность одного соединения взаимодействовать с несколькими формами цитохрома Р-450, можно объяснить, исходя из локального трёхмерного подобия молекул. Допуская, что с субстратсвязывающим участком гемопротеида взаимодействует не вся молекула субстрата, а лишь её часть, следует предположить, что молекула субстрата может одновременно нести несколько фрагментов, комплементарных активным центрам разных форм цитохрома Р-450. С другой стороны, молекулы субстратов, различных по своей структуре, могут иметь сходные по стерическим и физико-химическим свойствам фрагменты. В этом аспекте весьма перспективна разработка подходов к исследованию взаимосвязи «структура-избирательность связывания», основанных на методах локального трёхмерного молекулярного докинга.
Известно, что субстраты цитохрома Р-450 одновременно могут являться и его ингибиторами, т.е. препятствовать осуществлению функциональной активности за счёт образования комплексов с различными формами гемопротеида. Очевидно, нерационально классифицировать ингибиторы по признаку взаимодействия с теми или иными формами гемопротеида. В. Testa [141] и М. Murray [115,139], классифицируя ингибиторы цитохрома Р-450 по механизму действия, выделяют две большие группы: ингибиторы, действующие непосредственно на энзимную макромолекулу, и ингибиторы, реализующие свой эффект через другие механизмы. В последнем случае это может быть связано с ускорением процессов деградации фермента, снижением его биосинтеза или недостатка кофакторов [141].
Предыдущая << 1 .. 17 18 19 20 21 22 < 23 > 24 25 26 27 28 29 .. 75 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама