Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Сидельковская Ф.П. "Химия N-вннилпирролидона и его полимеров" ()

Сеидов Н.М. "Новые синтетические каучуки на основе этилена и олефинов" (Высокомолекулярная химия)

Райт П. "Полиуретановые эластомеры" (Высокомолекулярная химия)

Попова Л.А. "Производство карбамидного утеплителя заливочного типа" (Высокомолекулярная химия)

Поляков А.В "Полиэтилен высокого давления. Научно-технические основы промышленного синтеза" (Высокомолекулярная химия)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Биохимия -> Саратиков А.С. -> "Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений " -> 24

Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений - Саратиков А.С.

Саратиков А.С., Ахмеджанов Р.Р., Бакибаев А.А. Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений — Томск, 2002. — 264 c.
Скачать (прямая ссылка): regulyatorifermentnihsistem2002.djvu
Предыдущая << 1 .. 18 19 20 21 22 23 < 24 > 25 26 27 28 29 30 .. 75 >> Следующая

Ингибиторы, влияющие непосредственно на энзим, подразделяют на «действующие неизмененной молекулой» и через «образование активных интермедиатов». Для ингибиторов, «действующих неизмененной молекулой», не требуется их предварительного метаболизма. Связываясь с цитохромом Р-450 двумя способами: с субстратсвязывающим участком на апопроте-ине (субстратное связывание) или с гемовым железом (лиган-дное связывание), они образуют ферментсубстратные комплексы по I или II типу. Поскольку образующиеся комплексы диссоциируют, а структура гемопротеида не изменяется, ингибирование является обратимым [115,139,141].
Для ингибиторов, действующих через «образование активных интермедиатов» (так называемые «mechanism-based inhibitors»), необходимым условием является предварительный метаболизм, в процессе которого образуются реактивные метаболиты — «продукты ферментативной реакции, электрофиль-ные по природе, способные повреждать внутриклеточные макромолекулы» [139,152], в том числе они способны ковалентно связываться с гемопротеидом и ингибировать его. Такой тип ингибирования цитохрома Р-450 описан для различных лекарственных средств и промышленных химикатов. Их метаболические продукты могут образовывать относительно стабильные комплексы с цитохромом Р-450, переводя последний в неактивное состояние. При этом ингибирование цитохрома Р-450 может носить обратимый характер, что обусловлено дальнейшим метаболизмом R 5 4 интермедиатов и диссо-
3 циацией образующихся комплексов. В ряде слу-2 чаев образующиеся реактивные метаболиты могут, путем алкилирова-ния или арилирова-ния, вызывать необратимую модификацию гема
(с образованием устойчивого адцукта тема и потерей атома железа) или белковой части (с изменением структуры аминокислотных остатков в апопротеине), т.е. происходят необратимые изменения структуры гемопротеида. В этом случае ингибирование или так называемая аутокаталитическая инактивация (поражается сам метаболизирующий фермент) является необратимым [153]. Общий и обязательный признак данного класса ингибиторов — наличие в их структуре группировок, которые при окислительном метаболизме приобретают электрофиль-ные свойства. В то же время избирательность связывания ингибиторов данного типа с теми или иными формами цитохрома Р-450 зависит от различных параметров их молекул.
К ингибиторам, действующим неизмененной молекулой, относятся соединения, взаимодействующие с различными формами цитохрома Р-450 по I и II типу. Наиболее известными и исследованными ингибиторами монооксигеназной системы этого класса являются азотсодержащие гетероциклы: имидазолы (рис. 17а) и хинолины (рис. 176) [114,115].
Для имидазолов — ингибиторов цитохрома Р-450 характерны следующие физико-химические свойства:
а) наличие неподелённой электронной пары (НЭП), которая необходима для координации с атомом железа гема, такую НЭП содержит гетероциклический атом азота;
а)
б)
Рис. 18.
б) липофиль-ные заместители в 1-, 4- и 5-й позициях имида-зольного кольца; замещения по другим позициям неэффективны [114,115,154].
Имидазолы, замещенные по позиции 1- ими-дазольного кольца (кетоконазол, клотримазол, миконазол, эконазол), являются широко известными средствами лечения микозов. Фунги-статическое действие данных соединений связано с ингибированием микросомального цитохром Р-450-зависимого 14а-де-метилирования ланостерола, что приводит к разрушению клеточных мембран грибов. Однако ингибиторные свойства данных имидазолов не ограничиваются только грибами. Они ингибируют также реакции, связанные с изоформами цитохрома Р-450, включая метаболизм стероидов в гонадах и печеночный метаболизм различных ксенобиотиков у млекопитающих [155-157].
Титрование микросом печени крыс клотримазолом (рис. 18а), миконазолом (рис. 186) и кетоконазолом (рис. 19) сопровождается формированием типа II спектральных изменений. Связывание этих лекарств с цитохромом Р-450 микросом печени крыс, получавших фенобарбитал, характеризуется появлением дифференциального спектра с Агоах = 428, 418 нм и ? = 396 нм для миконазола и клотримазола, Атах = 416 нм
и A in = 392 нм для кетоконазола. Аналогичные дифференциальные спектры были получены при титровании данными имидазолами микросом печени крыс, получавших метилхо-лантрен. Они образуют с цитохромом Р-450 ФБ- или
О
Рис. 19.
МХ-индуцированных микросом достаточно прочные фермен-тсубстратные комплексы с константой диссоциации (Ks) — 10'7 М [114].
Клотримазол и миконазол ингибируют связывание субстрата
I типа гексобарбитала с цитохромом Р-450 в ФБ-индуциро-ванных микросомах печени крыс. В МХ-индуцированных микросомах аналогичное влияние наблюдается в отношении связывания изосафрола [114].
Кроме того, миконазол и клотримазол, а также в меньшей степени кетоконазол, ингибируют деалкилирование 7-этоксикумарина и алкоксирезоруфинов как в ФБ-, так и в МХ-инду-цированных микросомах. Очевидно, указанные имидазолы не являются строго специфичными лигандами для определённых изоформ цитохрома Р-450 [154].
Предыдущая << 1 .. 18 19 20 21 22 23 < 24 > 25 26 27 28 29 30 .. 75 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама