Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Сидельковская Ф.П. "Химия N-вннилпирролидона и его полимеров" ()

Сеидов Н.М. "Новые синтетические каучуки на основе этилена и олефинов" (Высокомолекулярная химия)

Райт П. "Полиуретановые эластомеры" (Высокомолекулярная химия)

Попова Л.А. "Производство карбамидного утеплителя заливочного типа" (Высокомолекулярная химия)

Поляков А.В "Полиэтилен высокого давления. Научно-технические основы промышленного синтеза" (Высокомолекулярная химия)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Биохимия -> Саратиков А.С. -> "Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений " -> 25

Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений - Саратиков А.С.

Саратиков А.С., Ахмеджанов Р.Р., Бакибаев А.А. Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений — Томск, 2002. — 264 c.
Скачать (прямая ссылка): regulyatorifermentnihsistem2002.djvu
Предыдущая << 1 .. 19 20 21 22 23 24 < 25 > 26 27 28 29 30 31 .. 75 >> Следующая

Показано, что ингибиторное действие рассматриваемых имидазолов зависит от доступности НЭП атома азота в позиции 3- имидазольного кольца [114]. Они взаимодействуют с феррицитохромом Р-450 в качестве шестого аксиального лиганда.
Таким образом, имидазолы ингибируют связывание субстратов I и II типов, что, очевидно, обусловлено их способностью связываться с сайтом как на апоферменте, так и в геме цитохрома Р-450 [114].
Противогрибковые имидазолы ингибируют внепеченочные цитохром Р-450-зависимые пути биосинтеза физиологически важных субстратов. Например, кетоконазол снижает биосинтез холестерола путем ингибирования 14а-деметилирования ланостерола, адреналовый стероидогенез — через ингибирование окисления холестерола [114].
Кетоконазол является неконкурентным ингибитором каталитической активности CYP3A4 и CYP3A5 в отношении 1-гид-роксилирования мидазолама (маркерный субстрат CYP3A) в Микросомах человеческой печени. При этом константа ингибирования (Ki) для кетоконазола составила 26,7 нмоль и 109 Нмоль соответственно [151].
Кетоконазол, являясь субстратом и ингибитором цитохрома CYP3A, эффективно ингибирует цитохром Р-450-зависи-мый стероидогенез в тестикулах. При этом 17а-гидроксилиро-вание предшественника андрогенов — прегненолона гораздо более эффективно ингибируется кетоконазолом в тестикулярных тканях человека (в 90 раз) по сравнению с крысами [116]. Как уже отмечалось ранее, ингибирующие свойства имидазо-лов зависят от наличия липофильных заместителей в различных положениях имидазольного цикла [114]. Модификация заместителей в имидазольном кольце в ряде случаев может приводить к значительному повышению ингибирующей активности в отношении 17а-гидроксилирования прогестерона и прегненолона тестикулярным цитохромом Р-450 [114, 115, 139].
R. Hartmann и соавторы [116] синтезировали и исследовали ингибиторные свойства в отношении 17а-гидроксилирования прегненолона 29 имидазолов, замещенных по позициям 3- и 4- различными производными бифенила. Наиболее выраженная ингибирующая активность выявлена у 3-замещенных имидазолов, которые in vitro значительно превосходили кетоконазол по ингибированию 17а-гидроксилирования прогестерона тестикулярным цитохромом Р-450 крыс, в частности, 3-ими-дазол-4-гидроксибифенил превосходил кетоконазол более, чем в 100 раз. В то же время 4-замещенные имидазолы незначительно отличались от кетоконазола по ингибирующей активности. In vivo исследовалось влияние наиболее активных имидазолов на концентрацию тестостерона в сыворотке крови крыс-сам-цов в сравнении с кетоконазолом. При этом имидазол, замещенный 4-фторбифенилом (5 мг/кг внутрибрюшинно), через
2 ч после введения снижал концентрацию тестостерона до уровня, соответствующего кастрации.
Описано ингибирование метаболизма лекарств у человека и животных имидазолсодержащим антагонистом Н2-рецепторов циметидином (рис. 20). Назначение циметидина пациентам приводит к усилению антикоагулянтного действия в связи с ингибированием метаболизма антикоагулянтов и снижению кли-
Рис. 20.
Н Н
Н
N
>
ренса антипирина и диазепама. Циме-тидин, как и другие имидазолы, взаимодействует с феррицитохромом Р-450 (с гемовым железом) в качестве шестого аксиально-
го лиганда, вызывая спектральные изменения II типа [115, 139,158,159].
Антагонисты Н2-рецепторов, не имеющие имидазольного фрагмента, не проявляют ингибирующей активности или являются слабыми ингибиторами цитохрома Р-450, как, например, ранитидин. Это обусловлено недостаточной нуклеофиль-ностью фуранового кольца ранитидина в сравнении с имида-зольным [115,139], что подтвержается исследованиями in vitro ингибирующих эффектов циметидина и ранитидина в отношении CYP1A2 (субстрат кофеин), CYP2D6 (субстрат декстра-меторфан), CYP3A4 (субстрат мидазолам) из микросом печени человека. Циметидин вызывает более значительное (на порядок) ингибирование активности указанных изоформ в сравнении с ранитидином. В то же время в отношении цитохрома CYP2C11 циметидин реализует своё ингибиторное действие через образование реактивного интермедиата, который образует с цитохромом Р-450 спектрально регистрируемый комплекс при 428 нм [158,159].
Структурно близкие к имидазолам триазолы (пятичленные гетероциклы с тремя атомами азота, рис. 21) также способны влиять на монооксигеназные активности. Исследовано ингибирующее влияние бензиламинотриазолов — N-бензил- 1-ами-нобензотриазола (рис. 21а) и М-а-метилбензил-1-амино-бен-зотриазола (рис. 216) на каталитическую активность цитохромов Р-450 из микросом печени морских свинок, получавших Фенобарбитал, в отношении 7-пентоксирезоруфина (CYP2B)
а) б)
Рис. 21.
и 7-этоксирезоруфина (CYP1A). В присутствии НАДФН оба соединения вызывают зависимое от времени ингибирование обоих видов активности. Ингибирование пентоксирезоруфиндеэтилазы более выражено при использовании N-a-метилбензил-1 -ами-нобензотриазола (б) (0,1шшоль). В то же время в аналогичных условиях эксперимента 1М-бензил-1-аминобензотриазол (а) в большей степени, чем ]У-а-метилбензил-1-аминобензотриазол (б), ингибировал деэтилирование этоксирезоруфина. Увеличение концентрации исследуемых соединений до 10 мкмоль и инкубация в течение 45 мин сопровождались снижением скорости метаболизма обоих алкоксирезоруфинов более чем на 90% [117].
Предыдущая << 1 .. 19 20 21 22 23 24 < 25 > 26 27 28 29 30 31 .. 75 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама