Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Сидельковская Ф.П. "Химия N-вннилпирролидона и его полимеров" ()

Райт П. "Полиуретановые эластомеры" (Высокомолекулярная химия)

Сеидов Н.М. "Новые синтетические каучуки на основе этилена и олефинов" (Высокомолекулярная химия)

Поляков А.В "Полиэтилен высокого давления. Научно-технические основы промышленного синтеза" (Высокомолекулярная химия)

Попова Л.А. "Производство карбамидного утеплителя заливочного типа" (Высокомолекулярная химия)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Биохимия -> Саратиков А.С. -> "Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений " -> 26

Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений - Саратиков А.С.

Саратиков А.С., Ахмеджанов Р.Р., Бакибаев А.А. Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений — Томск, 2002. — 264 c.
Скачать (прямая ссылка): regulyatorifermentnihsistem2002.djvu
Предыдущая << 1 .. 20 21 22 23 24 25 < 26 > 27 28 29 30 31 32 .. 75 >> Следующая

Другой класс азотсодержащих гетероциклов — производные хинолина, включает в себя различные соединения, ингибирующие монооксигеназные активности. Ингибиторная активность хинолинов также связана с взаимодействием атома азота, имеющего НЭП, с атомом железа гемовой группы гемопротеида. Например, противомалярийные препараты примахин, хлорохин, амодиахин эффективно ингибируют в изолированной печени крыс метаболизм антипирина, связанный с активностью цитохрома Р-450 CYP2B1. Кроме того, указанные хинолины проявляют ингибирующую активность и в отношении цитохрома Р-450 CYP3A4 человеческой печени in vitro и in vivo, снижая метаболизм субстрата цитохрома Р-450 CYP3A4 — галофантрина [160].
Производные хинолина — фторхинолоно-вые антибиотики цип-рофлоксацин (рис. 22) и норфлоксацин при инкубации с микросомами из печени человека и крыс значительно снижают скорость N-деме-тилирования эритромицина изоформами CYP3A4 (человек) и CYP3A2 (крыса). Ингибирование активности данных изоформ ципрофлоксацином и норфлоксацином носит конкурентный характер, К составляют 2,0 и 2,3 мМ соответственно. Кроме того, данные соединения вызывают ингибирование метаболизма 7-этоксирезоруфина (CYP1A) в обоих видах микросом. При этом они совершенно не влияют на активность изоформ подсемейств CYP2E и CYP4A [161].
Помимо гетероциклических азотсодержащих соединений, ингибирующие свойства в отношении цитохрома Р-450 описаны и для разнообразных ациклических азотсодержащих ксенобиотиков. Среди них выявлены ингибиторы, действующие неизмененной молекулой, и ингибиторы, для которых необходим предварительный метаболизм. Например, в результате цитохром Р-450-зависимого N-двалютирования соединений, молекулы которых содержат аминоалкильную группу, образуются нитрозосоединения с электрофильной группировкой N=0, которая необходима при комплексообразовании с цитохромом Р-450. Как правило, такие соединения взаимодействуют с атомом железа гемовой группы цитохрома Р-450, т.е. образуют метаболические комплексы по II типу.
Для различных фенилалкиламинов — ингибиторов цитох-рома Р-450 необходимым условием ингибирования является предварительное N-деметилирование, которое приводит к образованию нитрозосоединения, взаимодействующего с атомом
О О
железа. Например, установлена необходимость окислительного метаболизма амфетамина в норбензамфета-мин и далее в N-гидроксибензфета-мин для образования оптически активного комплекса (455 нм) с цитохромом Р-450 (рис. 23), что сопровождается ингибированием каталитической активности цитохрома Р-450 в отношении субстратов подсемейства CYP2B [115,153].
Для миорелаксанта орфенадрина — субстрата цитохромов Р-450 подсемейства CYP2B [146], в структуре молекулы которого имеется аминоалкильный фрагмент, также выявлены ингибирующие свойства в отношении цитохрома Р-450 печени. Установлено, что при инкубации орфенадрина с микросома-ми печени крыс, получавших фенобарбитал, происходит его N-деалкилирование печеночным цитохромом Р-450, в результате чего образуется реактивный метаболит, который за счёт ковалентного взаимодействия с гемовым железом образует комплекс «цитохром Р-450—реактивный метаболит», спектрально регистрируемый при 459 нм. Это приводит к ингибированию орфенадрином собственного метаболизма. In vivo при длительном назначении орфенадрина наблюдается угнетение его собственного метаболизма, что сопровождается повышением времени полувыведения [162].
Сходный с фенилалкиламинами механизм ингибирования монооксигеназной системы наблюдается и для макролидных антибиотиков. Липофильные макролиды содержат диалкила-миноалкильную группировку, которая окисляется цитохромом Р-450 до нитрозосоединения, взаимодействующего с ионом Fe2+-
СН3
I
Ar— CH-N-H I
СН3
СШ
Ar СН
N:
О
Рис. 23.
Fe
Комплекс метаболитов макролидов с цитохромом Р-450 в микросомах печени человека и экспериментальных животных оптически регистрируется при 456 нм [115,163-165].
К числу макролидных антибиотиков, взаимодействующих подобным образом с цитохромом Р-450, относятся триаце-тилолеандомицин, олеандомицин, эритромицин и метими-цин. При этом интенсивность образования комплекса «цитохром Р-450—метаболит» в микросомах печени экспериментальных животных значительно возрастает после предварительного введения им индукторов цитохрома Р-450 CYP3A, в частности, рифампицина. Известно, что макролидные антибиотики являются субстратами цитохромов Р-450 подсемейства CYP3A. Цитохромы Р-450 этого подсемейства известны своей достаточно широкой субстратной специфичностью. В клинике описаны различные примеры ингибирующего влияния макролидов на монооксигеназную систему печени, приводящего к усилению действия или токсичности совместно назначаемых лекарств, метаболизируемых цитохро-мами Р-450 данного подсемейства: теофиллина, карбамазе-пина, эрготамина, производных дигидропиридина, стероидных гормонов [115,164,165].
2-Метокси-5-нитробензилбромид (ре- О
актив Кошланда, рис. 24) ингибирует N-деметилирование бензфетамина (маркерного субстрата CYP2B1) при инкубации с микросомами печени крыс, получавших фенобарбитал. При этом ингибирование цитохрома Р-450 зависит как от времени инкубации и концентрации НАДФН, так и от концентрации Рис. 24 ингибитора, Ki составляет 0,1 мМ. При
Предыдущая << 1 .. 20 21 22 23 24 25 < 26 > 27 28 29 30 31 32 .. 75 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама