Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Сидельковская Ф.П. "Химия N-вннилпирролидона и его полимеров" ()

Сеидов Н.М. "Новые синтетические каучуки на основе этилена и олефинов" (Высокомолекулярная химия)

Райт П. "Полиуретановые эластомеры" (Высокомолекулярная химия)

Попова Л.А. "Производство карбамидного утеплителя заливочного типа" (Высокомолекулярная химия)

Поляков А.В "Полиэтилен высокого давления. Научно-технические основы промышленного синтеза" (Высокомолекулярная химия)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Биохимия -> Саратиков А.С. -> "Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений " -> 27

Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений - Саратиков А.С.

Саратиков А.С., Ахмеджанов Р.Р., Бакибаев А.А. Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений — Томск, 2002. — 264 c.
Скачать (прямая ссылка): regulyatorifermentnihsistem2002.djvu
Предыдущая << 1 .. 21 22 23 24 25 26 < 27 > 28 29 30 31 32 33 .. 75 >> Следующая

Метаболизме 2-метокси-5-нитробензилбромида цитохромом Р-450 (CYP2B1) образуется реактивный интермедиат (предположительно нитрозосоединение), который избирательно инактивирует CYP2B1 крыс. Таким образом, ингибирование каталити-
ческой активности реактивом Кошлан-да требует предварительной метаболической активации [166].
Появление свойств ингибиторов цитохрома Р-450 в результате предварительного метаболизма описано и для лекарственных препаратов (дигидралазин, изониазид), содержащих гидразиновую группу (R-NH-NH-R, рис. 25 а,б), которая при N-деалкилирова-нии превращается в электрофильную группировку, предположительно диазогидроксид (R-N=N-OH), что ведет к образованию ингибиторных комплексов с цитохромом Р-450 при метаболической активации и снижению окислительного Р-450-за-висимого метаболизма лекарств. Эти свойства гидразинов обусловлены их связыванием с цитохромом Р-450 по II типу [115].
Производное гидразина - периферический вазодилататор дигидралазин (рис. 25а) является ингибитором цитохрома Р-450. Преинкубация микросом печени человека с дигидралази-ном в присутствии НАДФН сопровождается значительным снижением О-деэтилирования фенацетина (субстрат цитохрома Р-450 1А2) и 6-(3-щдроксилирования кортизола (субстрат CYP3A4). В процессе метаболизма дигидралазина цитохромами Р-450 1А2 и ЗА4 образуется реактивный метаболит, который ковалентно связывается с данными изоформами и инактивирует их. Следует отметить, что дигидралазин способен вызвать иммуноал-лергический гепатит. Этот вид побочного действия дигидралазина связан с образованием его реактивного метаболита, комплекс которого с цитохромом Р-450 вызывает иммунный ответ как неоантиген [167].
Производное гидразина — изониазид (рис. 256), молекула которого значительно меньше по объёму в сравнении с дигид-
HN-NH2
Рис. 25.
а)
CK/HN-NH2
б)
ралазином, является субстратом и ингибитором цитохрома CYP2E у крыс и человека [1]. В то же время изониазид способен ингибировать метаболизм in vivo и увеличивать токсичность субстратов других изоформ цитохрома Р-450: фенитоина и варфарина (CYP2C) [115,139].
Ингибирующие свойства гидразинов зависят не только от наличия гидразиновой группы, но и от липофильных заместителей. Например, для фенелзина (ингибитор МАО) выявлена инактивация цитохрома Р-450 путем арилирования гема
В отличие от аминоалкильных соединений и гидразинов, ряд арилалкиламинов (рис. 26 a-в) ингибирует цитохром Р-450
без предварительного метаболизма. Так, 1-метил-2-(2,6-кси-лидокси)-этиламин — антиаритмический препарат мексилетин (рис. 26а) при инкубации с микросомами печени интакт-ных мышей в присутствии НАДФН вызывает ингибирование 3-деметилирования и 8-гидроксилирования теофилли-на, а также деалкилирования 7-метоксирезоруфина, субстратов, метаболизм которых преимущественно катализируется изоформой CYP1A2. При этом константы ингибирования К. Метаболизма указанных субстратов довольно низкие и составляют 4,3 мкМ; 8,3 мкМ; 6,3 мкМ соответственно, что в несколько раз меньше по сравнению с другими изоформами.
[115,139].
N
\
Рис. 26
Аналогичные результаты наблюдались при инкубации мекси-летина с микросомами печени мышей, обработанных |3-на-фтофлавоном (индуктор CYP1A1). В аналогичных условиях эксперимента мексилетин не влиял на активности цитохромов других подсемейств: 2А, 2С, 2D, 2Е и ЗА. Следовательно, мексилетин является мощным и селективным ингибитором цитохромов подсемейства 1А [168].
В микросомах печени человека мекселетин и близкий к нему по структуре а-диэтиламино-2',6’'ацетоксилидид (лидокаин, рис. 266) ингибируют О-деэтилирование 7-метоксирезоруфина на 67 и 20% соответственно. Мексилетин и лидокаин конкурентно ингибируют метаболизм 7-метоксирезоруфина с Ki — 0,28 мМ и 1,54 мМ соответственно. Путем молекулярного моделирования установлено, что молекулы данных соединений комплементарны субстратсвязывающему сайту цитохрома Р-450 1А2 и взаимодействуют с остатками аминокислот в активном центре гемопротеида с образованием водородных связей. При этом степень ингибирования каталитической активности цитохрома Р-450 коррелирует со степенью комплемен-тарности их молекул активному участку гемопротеида [150].
Предполагается, что способность Р-диметил аминоэтилового эфира бензгидрола (антигистаминное средство димедрол, рис. 26в) потенциировать фармакологические эффекты некоторых веществ (гексобарбитала, морфина) обусловлена его ингибирующим влиянием на активность ферментов, метаболизирую-щих данные ксенобиотики в эндоплазматическом ретикулуме печени. При добавлении к суспензии микросом димедрол вызывает появление спектральных изменений I типа (Атах = 390 нм, Amin = 420 нм). Он ингибирует цитохром Р-450-зависимый метаболизм ияря-нитроанизола in vitro и in vivo в печени крыс [169].
Указанные ариалкиламины при взаимодействии с цитохромом Р-450 вызывают I тип спектральных изменений [150,169]. Таким образом, наличие атома азота с НЭП не во всех случаях определяет тип (I или II) взаимодействия с гемопротеидом.
и её стерическая доступность, которая определяется структурой углеводородного остова мо- Рис. 27. лекулы.
Предыдущая << 1 .. 21 22 23 24 25 26 < 27 > 28 29 30 31 32 33 .. 75 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама