Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Сидельковская Ф.П. "Химия N-вннилпирролидона и его полимеров" ()

Райт П. "Полиуретановые эластомеры" (Высокомолекулярная химия)

Сеидов Н.М. "Новые синтетические каучуки на основе этилена и олефинов" (Высокомолекулярная химия)

Поляков А.В "Полиэтилен высокого давления. Научно-технические основы промышленного синтеза" (Высокомолекулярная химия)

Попова Л.А. "Производство карбамидного утеплителя заливочного типа" (Высокомолекулярная химия)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Биохимия -> Саратиков А.С. -> "Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений " -> 28

Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений - Саратиков А.С.

Саратиков А.С., Ахмеджанов Р.Р., Бакибаев А.А. Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений — Томск, 2002. — 264 c.
Скачать (прямая ссылка): regulyatorifermentnihsistem2002.djvu
Предыдущая << 1 .. 22 23 24 25 26 27 < 28 > 29 30 31 32 33 34 .. 75 >> Следующая

Кроме азотсодержащих соединений, свойства ингибиторов монооксигеназной активности проявляют галогенуглеводоро-ды разной структуры, способные связываться с различными формами цитохрома Р-450.
Добавление эмульсии перфтордекалина к суспензии микро-сом сопровождается спектральными изменениями I типа (Xmax = 390 нм, A.mjn = 420 нм). При этом для ПФД характерно высокое сродство к фенобарбиталиндуцированному цитохрому Р-450: константа диссоциации Ks = 2,3 • 10~б М/л. Предварительное связывание ПФД с цитохромом Р-450 в микросомах печени животных ингибировало связывание с цитохромом других субстратов моноксигеназ, например, аминопирина. Ингибируя связывание субстрата, ПФД также тормозит активность микросо-мальной аминопирин-деметилазы. В условиях интактных мик-росом степень ингибирования не превышает 15-20%. В условиях ФБ- или ПФД-индуцированных микросом предварительное Добавление ПФД в реакционную смесь приводит к значительному (в 2-3 раза) ингибированию метаболизма субстратов I типа — аминопирина и 7-пентоксирезоруфина, но не влияет на метаболизм субстрата II типа — бензфетамина. In vivo при Введении кроликам эмульсии ПФД в дозе 10 мл/кг наблюдается снижение клиренса антипирина в первые сутки после введения [55,170].
Производное дифенила — 2,4,4'-трихлор-2-гидроксидифе-Нил (IRGASAN DP300, рис. 27) существенно ингибирует активность 7-этоксирезоруфин-деэтилазы (CYP1A1) в микросомах печени крыс, получавших метилхолантрен (К. — 0,24 мкМ)
Вероятно, для взаимодействия с атомом железа гемовой группы имеют значение степень делокализации НЭП атома азота
ОН С
и активность 7-пентоксирезоруфиндеэтилазы CYP2B1) в микросомах печени крыс, получавших фенобарбитал (1C — 1,48 мкМ). При этом IRGASAN DP300 незначительно ингибирует бр-гидроксилазу тестостерона (CYP3A) и не влияет на со-гид-роксилазу лауриновой кислоты (CYP4A) [171].
Кроме азотсодержащих соединений, у которых цитохром Р-450-зависимый метаболизм приводит к появлению в структуре их молекул нитрозо- или азогидроксигрупп, феномен ингибирования каталитической активности через метаболическую активацию описан и для ряда галогенированных углеводородов, в частности для фтор- и хлорпроизводных этилена. В этом случае, видимо, имеет значение дегалогенирование их молекул цитохромом Р-450 с образованием оксида этилена, способного к ковалентной модификации белковых молекул [172]. Например, ингаляционные анестетики — галотан (рис. 28а), энфлу-ран, изофлуран, севофлуран известны как субстраты CYP2E1, который катализирует дефторирование их молекул. В тоже время установлено, что они являются ингибиторами in vitro и in vivo CYP2E1 печени кроликов, в частности в отношении метаболизма хлороксазона (субстрат CYP2E1). При ингаляционном введении данных анестетиков в терапевтических концентрациях наблюдается выраженное снижение клиренса хлороксазона [173].
Близкие по структуре хлорэтилены — транс-дих- F Cl
лорэтилен, цис-дихлорэти- р_?_________С —С1
лен оказывают ингибирую- | |
щее влияние на каталити- F Br Cl С1
ческую активность CYP2E1 ^ •
из микросом печени крыс. ;
Они вызывают значитель- рис 28 ное снижение скорости метаболизма /ш/>я-нитрофенола (субстрат CYP2E1). При этом транс-изомер является более мощным ингибитором, чем цис-изомер и оба они по ингибирующей активности в условиях
<
j'« vitro значительно превосходят трихлорэтилен (рис. 286). Результаты, полученные при исследовании кинетики ингибиро-рания яяря-нитрофенолгидроксилазной активности дихлорэ-гиленами, а также хроматографический анализ их метаболического профиля указывают на инактивацию гемопротеида реактивным интермедиатом эпоксидной природы, образущимся в результате метаболизма этих соединений [174, 175].
В отношении производных этилена и других соединений с малым объёмом молекул достаточно четко выполняется одно из правил Льюиса — для субстратов CYP2E характерен малый объём молекул [145]. С этим согласуются и свойства сульфосо-держащего препарата для лечения алкоголизма — дисульфира-ма (тетурам), способного ингибировать метаболизм ксенобиотиков в печени человека путем повреждения сульфгидрильных групп в субстратсвязывающем участке апопротеина цитохрома Р-450. Дисульфирам, молекула которого, судя по структуре, имеет малый объём, является избирательным ингибитором CYP2E1 и через образование реакционноспособного метаболита — диэтилтиокарбамата ингибирует каталитическую активность цитохрома CYP2E1 in vitro и in vivo в отношении хлороксазона [176,177].
Ингибирующие свойства мог4: быть связаны и с наличием в структуре молекулы углеводородных группировок непредельного характера — винильной, аллильной или других, которые При окислении приобретают электрофильные свойства и способность ковалентно взаимодействовать с гемом или апопро-теином, вызывая их необратимую деструкцию.
Анестетик флуорексен вызывает метаболическую инактивацию цитохрома Р-450 in vitro, что связано с окислительным Превращением его винильной группы в активный радикал с Последующим алкилированием гема и потерей атома железа
Предыдущая << 1 .. 22 23 24 25 26 27 < 28 > 29 30 31 32 33 34 .. 75 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама