Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Сидельковская Ф.П. "Химия N-вннилпирролидона и его полимеров" ()

Райт П. "Полиуретановые эластомеры" (Высокомолекулярная химия)

Сеидов Н.М. "Новые синтетические каучуки на основе этилена и олефинов" (Высокомолекулярная химия)

Поляков А.В "Полиэтилен высокого давления. Научно-технические основы промышленного синтеза" (Высокомолекулярная химия)

Попова Л.А. "Производство карбамидного утеплителя заливочного типа" (Высокомолекулярная химия)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Биохимия -> Саратиков А.С. -> "Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений " -> 29

Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений - Саратиков А.С.

Саратиков А.С., Ахмеджанов Р.Р., Бакибаев А.А. Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений — Томск, 2002. — 264 c.
Скачать (прямая ссылка): regulyatorifermentnihsistem2002.djvu
Предыдущая << 1 .. 23 24 25 26 27 28 < 29 > 30 31 32 33 34 35 .. 75 >> Следующая

[115,139].
Снотворные препараты новонал и этхлорвинол (рис. 29 а,б) " структурные аналоги классического аутокаталитического агента аллилизопропилацетамида, содержащие в своей струк-
туре аллильную группу, также инактивируют цитохром Р-450 через алкилирование гема [115,139].
Секобарбитал в микросомах печени крыс инактивирует цитохром P-450b (2В1) и некоторые конституитивные формы цитохрома Р-450 путем алкили-рования гема. Как и в случае аллилизопропилацетамида, это связано с наличием «токсикофорной» группировки — N-CO-С-аллил [115,139,176]. В приведённых случаях происходит образование устойчивых аддуктов гема и ингибирование носит необратимый характер.
Цитостатик циклофосфамид (рис. 30а) — субстрат цитохромов Р-450 подсемейства CYP2B ингибирует метаболизм лекарств путем конверсии цитохрома Р-450 в цитохром Р-420. Для этого необходима метаболическая активация циклофосфами-да и образование акролеина. Акролеин превращается в элект-рофильный акролеин-оксид, вызывающий повреждение апоп-ротеиновой части и необратимое ингибирование цитохрома Р-450 [102,115,139].
С1
а)
б)
Рис. 29.
Антибиотик хлорамфеникол (рис. 306) через образование электрофильных карбаматов вызывает ковалентную модификацию остатков лизина в апопротеине цитохрома Р-450. В результате наблюдается ингибирование метаболизма in vitro и in vivo субстратов цитохрома Р-450, характерных для цитохромов р-450 подсемейств 2В и 2С [1,115,139].
2.2. Клиническое значение ингибирования цитохрома Р-450
Мы рассмотрели ингибиторы различных изоформ цитохрома Р-450, действие которых, в зависимости от структуры, осуществляется по разным механизмам. Очевидно, что для применения в качестве средств рациональной лекарственной терапии, с точки зрения безопасности, наиболее приемлемы ингибиторы, действующие неизмененной молекулой и вызывающие обратимое ингибирование монооксигеназной активности. Известно, что субстраты цитохрома Р-450, требующие предварительной метаболической активации (в том числе ароматические амины, нитрозамины, гидразины, нитро-ароматические соединения, галогенированные углеводороды), являются проканцерогенами. При их цитохром Р-450-зависи-мой окислительной модификации образуются электрофиль-ные реактивные метаболиты, способные повреждать структуры, несущие генетическую информацию (например, через ковалентное связывание с нуклеофильными центрами в ДНК) [178-180].
CYP1A2 считается основным ферментом, осуществляющим окислительную активацию проканцерогенов [1,22,181]. В этом аспекте ингибиторы изоформ цитохрома Р-450, катализирующих метаболизм проканцерогенов, считаются «хе-Мопревентивными» средствами в диетологии и профилактической медицине. По мнению Арчакова А.И. [178], вещества, способные ингибировать CYP1A2, представляют собой перспективный класс лекарственных средств, применение которых в онкологической практике может стать важ-
99
ным звеном в профилактике онкозаболеваний как при лекарственной терапии, так и при контакте с вредными химическими соединениями на производстве, в быту или при проживании в экологически неблагополучных районах. В данной области поиск ведется в основном среди соединений природного происхождения. Например, ресвератрол (транс-3,4',5-тригидроксистильбен) — природное соединение, содержащееся в соках и винах из красного винограда, ингибирует канцерогенез, индуцированный арилуглеводородами у экспериментальных животных. В механизме его антиканцерогенного действия лежит способность эффективно ингибировать CYP1A1, катализирующий метаболизм проканцерогенов типа ПАУ (бензпирен) [91,182].
Флавоноиды также рассматриваются как потенциальные средства профилактики канцерогенеза. Флавон и его 3-, 5-, 7-и 3,7- гидроксилированные производные in vitro в микросомах из печени экспериментальных животных и человека ингибируют каталитическую активность CYP1A и CYP1A2 в отношении 7-метоксирезоруфина [183].
Кроме цитохромов подсемейства CYP1A, цитохромы CYP2E также катализируют метаболизм проканцерогенов (гидразины, этилены). Выделенные из чеснока сероорганические соединения — диаллилсульфид, диаллилдисульфид и аллилметилсуль-фид препятствуют развитию опухолей у экспериментальных животных при применении химических канцерогенов, действующих через метаболическую активацию CYP2E1. Данные аллил-сульфиды при введении в дозе 1,75 ммоль/кг крысам, получавшим ацетон (индуктор CYP2E), избирательно ингибируют гид-роксилирование ядра-нитрофенола — маркерного субстрата цитохрома CYP2E1. Через 10 ч после их введения активность пара-нитрофенолгидроксилазы снижалась на 73%, 78% и 67% соответственно. При этом не обнаруживалось влияния аллилсульфи-дов чеснока на 7-этоксирезоруфиндеэтилазу и бензфетамин-N-деметилазу [ 181 ].
Другим аспектом клинического применения ингибиторов цитохрома Р-450 является возможность влияния на уровень эндогенных регуляторных соединений в организме.
Известно, что синтез и метаболизм стероидных гормонов в организме человека и грызунов происходит при непосредственном участии цитохромов Р-450 различных подсемейств. CYP2B катализирует 1бр-гидроксилирование андростендиона и тестостерона; CYP3A — 6-(3-гидроксилирование кортизола, андростендиона и тестостерона. Кроме того, CYP3A4 участвует в синтезе тестостерона через 17а-гидроксилирование прогестерона и прегненолона, превращающихся в дальнейшем в андростендион и дегидроэпиандростерон. Например, как уже отмечалось выше, некоторые производные имидазола — ингибиторы CYP3A4 способны снижать содержание тестостерона в сыворотке крыс до уровня кастрации. Полученные результаты рассматриваются как новый подход в лечении рака простаты [116].
Предыдущая << 1 .. 23 24 25 26 27 28 < 29 > 30 31 32 33 34 35 .. 75 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама