Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Сидельковская Ф.П. "Химия N-вннилпирролидона и его полимеров" ()

Райт П. "Полиуретановые эластомеры" (Высокомолекулярная химия)

Сеидов Н.М. "Новые синтетические каучуки на основе этилена и олефинов" (Высокомолекулярная химия)

Поляков А.В "Полиэтилен высокого давления. Научно-технические основы промышленного синтеза" (Высокомолекулярная химия)

Попова Л.А. "Производство карбамидного утеплителя заливочного типа" (Высокомолекулярная химия)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Биохимия -> Саратиков А.С. -> "Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений " -> 3

Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений - Саратиков А.С.

Саратиков А.С., Ахмеджанов Р.Р., Бакибаев А.А. Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений — Томск, 2002. — 264 c.
Скачать (прямая ссылка): regulyatorifermentnihsistem2002.djvu
Предыдущая << 1 .. 2 < 3 > 4 5 6 7 8 9 .. 75 >> Следующая

Таким образом, целенаправленный поиск новых оригинальных малотоксичных средств селективной регуляции активности монооксигеназной системы является актуальной проблемой фармакологии.
Глава 1
НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ -ИНДУКТОРЫ ЦИТОХРОМА Р-450
1.1. Индукторы цитохрома Р-450 фенобарбиталового типа
Цитохромы Р-450 подразделяют на конституитивные и ин-дуцибельные. Конституитивные изоформы Р-450 постоянно продуцируются клеткой, независимо от условий роста, и находятся под гомеостатическим контролем. В малых количествах они обнаруживаются в микросомах печени и внепеченочных тканях интактных животных. В отличие от конституитивных изоформ, экспрессия индуцибельных ферментов может контролироваться субстратами-ксенобиотиками [1].
Одним из наиболее значительных достижений биохимической фармакологии является открытие феномена ферментативной индукции, вызываемой многими чужеродными соединениями. Сущность этого явления заключается в обратимом увеличении ряда ферментов ЦПС, так называемых многоцелевых оксидаз в клетках печени [31-35].
Из большого количества ксенобиотиков — индукторов мо-нооксигеназ традиционно выделяют 2 больших класса чужеродных соединений: барбитураты и другие соединения, вызывающие индукцию фенобарбиталового типа, и полицикличес-кие ароматические углеводороды — индукторы метилхолант-ренового типа, хотя известны также другие типы индукторов. Например, стероиды (дексаметазон, прегненолон, 16а-карбо-нитрил) индуцируют подсемейство ЗА (PCN-тип); гиполипи-демические препараты — семейство 4 (клофибратный тип); органические растворители типа этанола, ацетона — цитохром Р-450 2Е [2,31,36,37].
Начало изучения феномена индукции ФБ-типа связано с работами G. Remmer по изучению механизма толерантности к 12
производным барбитуровой кислоты [31]. Он показал, что введение фенобарбитала животным сопровождается значительной пролиферацией гладких мембран цитоплазматической сети (ЦПС) печени и увеличением активности метаболизирующих лекарства ферментов. Параллельно были получены данные о стимулирующих эффектах барбитуратов и некоторых других лекарств на скорость собственного метаболизма.
Фенобарбитал вызывает увеличение содержания основного гемопротеида - цитохрома Р-450, а также цитохром Р-450-редуктазы. Введение животным фенобарбитала приводит к возрастанию как высокоспиновых, так и низкоспиновых форм цитохрома Р-450. Препарат повышает сродство гемопротеида к субстратам I и II типов [4,31].
При 3-5-кратном введении фенобарбитала происходит 2-3-кратное увеличение содержания цитохрома Р-450, ускорение N-деметилирования бензфетамина, О-деметилирования napa-нитроанизола, гидроксилирования фенобарбитала и гексобар-битала, 2-2,5-кратное увеличение скорости метаболизма анилина [2,31].
Для крыс и кроликов индукция ФБ-типа связана с экспрессией подсемейства генов 2В, активацией транскрипции и возрастанием уровня специфичных мРНК [3]. Введение фенобарбитала крысам вызывает быструю активацию транскрипции CYP2B1 и CYP2B2 [38]. У кроликов это связано с активацией транскрипции CYP2B4 [3].
Кроме фенобарбитала, индукцию ФБ-типа вызывают и другие производные барбитуровой кислоты. При этом in vivo уровень индуцирующей активности барбитуратов зависит от их фармакокинетических параметров, в частности от скорости окисления и периода полувыведения (Т1/2). В то же время in vitro (в первичной культуре гепатоцитов) быстро окисляемые и невызывающие индукцию in vivo барбитураты — гексобарбитал и циклобарбитал — значительно увеличивают содержание цитохромов Р-450 2В1/2В2 и соответствующих мРНК. Индуцирующие свойства ФБ-типа в культуре гепатоцитов выявлены так-
же у барбитала и N-метилбарбитала. Структура углеводородной части указанных барбитуратов существенно отличается от фенобарбитала и общим структурным признаком является лишь наличие пиримидинового цикла [39-41].
Наиболее подробно изучены цитохромы Р-450 2В1 и 2В2 крыс, имеющие сходную субстратную специфичность. Субстраты этих изоформ — циклогексан, пара-ксшоп, 1-нитропропан, хлорэтилнитрозомочевина, афлатоксин В1, ДДТ, хлор-дан, альдрин, хлордекон, линдан [42-45]. На реконструированных системах показано, что форма 2В1 характеризуется более высокой каталитической активностью (в 2-10 раз в зависимости от субстрата) по сравнению с 2В2 [46].
За последнее время выявлено значительное количество ксенобиотиков различной химической структуры, проявляющих свойства индукторов ФБ-типа. Они, как и фенобарбитал, реализуют свой эффект у различных видов млекопитающих через экспрессию генов подсемейства 2В, что обусловливает синтез в печени этих видов в преобладающем количестве изоформы цитохрома Р-450, идентичной по аминокислотной последовательности, иммунохимическим свойствам, электрофоретической подвижности, субстратной специфичности соответствующей фенобарбиталиндуцируемой форме в печени крыс.
Несмотря на структурное разнообразие, ксенобиотики, описанные как индукторы цитохрома Р-450 ФБ-типа, по признакам структуры молекул условно можно разделить на 2 большие группы: галогенуглеводороды и гетероциклы.
Предыдущая << 1 .. 2 < 3 > 4 5 6 7 8 9 .. 75 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама