Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Сидельковская Ф.П. "Химия N-вннилпирролидона и его полимеров" ()

Райт П. "Полиуретановые эластомеры" (Высокомолекулярная химия)

Сеидов Н.М. "Новые синтетические каучуки на основе этилена и олефинов" (Высокомолекулярная химия)

Поляков А.В "Полиэтилен высокого давления. Научно-технические основы промышленного синтеза" (Высокомолекулярная химия)

Попова Л.А. "Производство карбамидного утеплителя заливочного типа" (Высокомолекулярная химия)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Биохимия -> Саратиков А.С. -> "Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений " -> 39

Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений - Саратиков А.С.

Саратиков А.С., Ахмеджанов Р.Р., Бакибаев А.А. Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений — Томск, 2002. — 264 c.
Скачать (прямая ссылка): regulyatorifermentnihsistem2002.djvu
Предыдущая << 1 .. 33 34 35 36 37 38 < 39 > 40 41 42 43 44 45 .. 75 >> Следующая

Одной из проблем при использовании принципа «ключ-замок» и методов 3 D-KCCA-анализа является учет конформа-ционной лабильности молекул. Действительно, если говорить о методе ФМ, то сколько-нибудь заметные изменения геометрической структуры приводят к искажению отпечатков, появлению новых ФМ и т.д. Поэтому в первоначальном виде метод
был непригоден для гибких молекул, имеющих многоэкстремальные поверхности потенциальной энергии.
Предложена модификация метода ФМ [220], направленная на решение проблемы конформационной лабильности. Кроме того, эта модификация намечает пути использования метода для de novo дизайна лекарственных веществ. Рассмотрим внесённые усовершенствования.
Проблема лабильности полностью отсутствует для жёстких молекул, а также в классических подходах, когда подобие лигандов устанавливается на основе дескрипторов, получаемых из структурной формулы, или физико-химических свойств соединений. В методе ФМ можно представить молекулу в виде набора связанных между собой жёстких фрагментов и при поиске ОПН не принимать во внимание отпечатки, построенные с участием атомов из разных фрагментов. Геометрия оставшихся отпечатков не зависит от внутреннего вращения, но теряется значительная доля структурной информации, заключенная в межфрагментных отпечатках, хотя они наиболее подвержены искажениям. Эти потери можно восполнить, если каждому атому X, посредством которого данный фрагмент соединяется с другой частью молекулы, приписать некоторые свойства (дескрипторы), характеризующие эту часть, и включить их в последовательность (aXi). Указанная модификация метода ФМ объединяет признаки «классических» дескрипторных подходов, а также идеологию, основанную на гипотезе локального подобия [216,217] и используемую здесь только для жёстких молекулярных фрагментов, к которым она наиболее применима.
В качестве иллюстрации рассмотрим молекулу, состоящую из трех жёстких фрагментов OIOS, два из которых соединены лабильной углеводородной цепью Ф4 (рис. 45).
Последовательности (aXj) для граничных атомов,
находящихся в рис 45 Пример разбиения молекулы на
местах соедине- жёсткие фрагменты (Ф1—ФЗ) и лабильная фрагментов, ный фрагмент (Ф4). Гоаничные атомы
должны содер- отмечены звездочкой.
жать дополнительные сведения о соседних частях молекулы. Тогда атому азота следует приписать свойства (дескрипторы) заместителя Ф4-Ф2-ФЗ, третичному и четвертичному углеродам адаманта-нового ядра - свойства заместителей ФЗ и Ф4-Ф1 соответственно, а ипсо-углероду ,и-хлорфенильного кольца присвоить дескрипторы цепочки Ф2-Ф4-Ф1. Подходящими характеристиками могут быть, например, липофильность и рефракция, для которых разработаны аддитивные схемы расчёт^ по атомным я групповым инкрементам [210,221], успешно используемые в молекулярном моделировании. Применение модифицированного метода ФМ к соединению, изображённому на рис. 45, основа-
но на построении отпечатков отдельно от каждого из фрагментов Ф1-ФЗ как от жёстких субмолекул. Проекции граничных атомов будут содержать сведения об окружении фрагментов в отдельных членах последовательностей (aXi), а соответствующие члены для остальных атомов принимаются равными нулю. Лабильный фрагмент Ф4 не служит источником отпечатков, и его свойства учитываются только на уровне дескрипторов. Локальное описание структуры не дает ясного представления о конформации гибкой молекулы при связывании с рецептором. Однако последний в мег ;де ФМ моделируется набором муль-типлетов, т.е. тоже описывается локально, и решение задачи о комплементарности в этом приближении не требует строгого знания геометрии лиганда. Тем не менее, общая пространственная организация молекулы учитывается посредством характеристик заместителей. Например, рефракция боковых цепей коррелирует с их размером.
В связи с модификацией метода [220] были изменены некоторые определения, сделанные выше. Во-первых, периферийными нужно считать не только атомы, которым в молекулярном графе G соответствуют вершины степени 1 или 2, но и граничные атомы. Это обеспечивает вхождение их проекций в большее число отпечатков и, следовательно, более полный учет сведений
об окружении фрагментов. Во-вторых, множество Вр вершин графа G, соответствующих периферийным атомам, должно быть разбито на подмножества ВР1 так, чтобы в Bpi входили только Вершины / го, фрагмента. Фронтальные многоугольники M(U) Порождаются множествами U с Вpj; если /-й фрагмент является Жёстким и U максимальное относительно включения подмножество Bpi, удовлетворяющее определениям 3, 4. В остальном
методология построения отпечатков и нахождения оптимальных наложений, сформулированная выше, остается прежней.
Результатом поиска ОПН является таблица (матрица отнесений V), состоящая из N строк и К столбцов, где N- число исследуемых соединений, К - общее количество ЦА во всех мультиплетах. На пересечении j-й строки и к-то столбца матрицы содержится число проекций VJk, отнесённых к к-му ЦА в наложениях j-й молекулы. Матрица отнесений служит основой для построения КССА, но обычно используемый для этих целей метод наименьших квадратов неприменим к Ny,K матрицам при K>N. В таких случаях требуется снижение размерности пространства регрессоров путем нахождения в нём базиса малой размерности. Проекции многомерных векторов, характеризующих объекты наблюдения, на этот базис должны сохранять в себе основную долю информации, заключенной в первоначальном массиве данных. Нахождение координатных осей нового базиса (скрытых переменных) может выполняться методом главных компонент [222] или родственным ему методом парциальных наименьших квадратов (ПНК) [222,223]. Последний находит широкое применение в различных областях как удобный способ построения математических моделей, лишенный отдельных недостатков пошагового регрессионного анализа [224].
Предыдущая << 1 .. 33 34 35 36 37 38 < 39 > 40 41 42 43 44 45 .. 75 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама