Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Сидельковская Ф.П. "Химия N-вннилпирролидона и его полимеров" ()

Райт П. "Полиуретановые эластомеры" (Высокомолекулярная химия)

Сеидов Н.М. "Новые синтетические каучуки на основе этилена и олефинов" (Высокомолекулярная химия)

Поляков А.В "Полиэтилен высокого давления. Научно-технические основы промышленного синтеза" (Высокомолекулярная химия)

Попова Л.А. "Производство карбамидного утеплителя заливочного типа" (Высокомолекулярная химия)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Биохимия -> Саратиков А.С. -> "Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений " -> 42

Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений - Саратиков А.С.

Саратиков А.С., Ахмеджанов Р.Р., Бакибаев А.А. Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений — Томск, 2002. — 264 c.
Скачать (прямая ссылка): regulyatorifermentnihsistem2002.djvu
Предыдущая << 1 .. 36 37 38 39 40 41 < 42 > 43 44 45 46 47 48 .. 75 >> Следующая

1 Ф1 (1) 20 26 33 84
2 Ф1 (1) 20 26 34 84
3 Ф2 (1) 47 56 84 196
4 Ф2 (1) 47 56 85 196
5, 6 Ф1 (2) 11 19 25 53
7,8 Ф2 (2) 12 27 67 93
9 ФЗ (2) 18 176 272 354
10, 11 Ф1 (26) 20 26 34 86
12, 13 Ф2 (26) 42 64 225 280
Примечание: * Если указана пара мультиплетов, то значения Nom относятся к каждому из них.
По матрицам V размером 26109 (где 109 — количество ЦА на всех мультиплетах) методом ПНК построены линейные модели вида (10) с шестью скрытыми переменными. Выбор Н — 6 дает умеренные значения ,5^ (табл. 27). В то же время в 6-мерном базисе сконцентрирована значительная доля информации (94-97%), заключенной в исходных матрицах отнесений. Учет седьмой скрытой переменной приводит к увеличению Р в среднем лишь на 0,012, что является одним из критериев удачного выбора числа Н [222]. Поскольку координаты Zh не имеют четкого физического смысла, коэффициенты ah в данной главе не приводятся. Отметим только, что их относительные погрешности не превышают 23% (доверительная вероятность 0,95) для К0 = 0,060 и К0= 0,075. Регрессионные уравнения при этих значениях К0 намного превосходят КССА-модели, полученные с более низким или высоким порогами критерия оптимальности (табл.
27). По-видимому, слишком жёсткий отбор ОПН не позволяет обнаружить все наложения, отражающие способы лиганд—рецепторного взаимодействия (или, точнее, локальное подобие молекул 1-26). Напротив, увеличение порога до К0 = 0,100 наряду с полезными сведениями о подобии лигандов дает слишком много грубых ОПН и тоже приводит к снижению качества модели. Коэффициенты корреляции 0,92 и 0,94 (табл.27) можно считать вполне удовлетворительными, имея в виду, что значения R, равные 0,94-0,96 [213] и 0,90-0,99 [212] получены на основе трудоемкого конформаци-онного анализа три-азинов Бейкера. Следует также учесть применимость мето-
Таблица 27
Характеристики КОСА и результаты скользящего контроля для ингибирующей активности соединений 1-26 [220]
Ко S* R Scv Р
0,045 0,84 0,845 0,99 0,957
0,060 0,36 0,936 0,65 0,966
0,075 0,47 0,916 0,77 0,944
0,100 0,79 0,855 0,98 0,973
Таблица 28
Экспериментальные значения и результаты прогноза биологической активности ингибиторов 27-33 при К0 = 0,060 [220]
Соеди (Г I NonH
нение
27 4,00 -0,15 22
28 5,32 1,05 8
29 5,70 0,50 10
30 6,38 0,56 34
31 7,45 -0,46 26
32 7,50 -0,42 18
33 7,69 -0,61 18
Примечание: * Экспериментальные значения ингибирующей активности взяты из работы [213].
да ФМ к структурно разнообразным молекулам (см. ниже), чего нельзя сказать о подходах [212-214].
Дальнейшая оценка предсказательной способности метода ФМ проведена по независимому контрольному набору молекул 27—33 [213]. Каждая из четырех регрессионных моделей (табл. 27) послужила для расчёта прогнозируемых значений биологической активности /' и неточностей прогноза А= I'j — I j. Затем вычислялись среднеквадратичные неточности 5Д = ^п ’ где п ~ количество соединений в конт-
рольном наборе. Величины , определённые по п = 6 (ингибиторы 27, 29-33), равны 0,71 (К0= 0,045), 0,47 (К0 = 0,060), 1,27 (К0= 0,075), 0,95 (К0= 0,100). Для сульфонамида 28 погрешность предсказания резко изменяется в зависимости от Kg. Если неточность А (28) составляет 1,05 при К0- 0,060, то в других случаях значения Г (28) превышают экспериментальную активность на 2,4—5,6 единицы. Вероятной причиной чувствительности величины Г (28) к выбору К0 является низкая ли-пофильность группы S02NH2 в положении 3 бензольного кольца (п3= —1,31), выходящая далеко за пределы изменения п3 (от -0,18 до 2,42) внутри обучающей серии 1-26. Результатам прогноза при К0 = 0,060, п = 7 (табл. 28) соответствует значение S&= 0,59. По методу [213] удалось получить близкую неточность предсказания ингибирующего действия соединений 27-33 (SA = 0,57), что достигнуто ценой трудоемкого построения супер-молекулы, а также использованием регрессионного уравнения с квадратичными членами и с учетом липофильности заместителей в положениях 3, 4 бензольного кольца. В обсуждаемом варианте метода ФМ нецелесообразно рассматривать липофиль-ность как регрессор, поскольку она учитывается на стадии поиска ОПН при вычислении критерия оптимальности (8), (9). Следует отметить, что прогноз ингибирующей активности Шести триазинов Бейкера, сделанный в работе [212], характеризуется довольно высокой неточностью = 1,05.
Веса фрагментов W (табл. 29) имеют четкую связь со структурой ингибиторов. Значения Wf при ^=0,060 одинаковы для некоторых пар соединений, что обусловлено близостью свойств заместителей у граничных атомов. Так, в молекулах 2 и 4, 3 и 5, 12 и 20 соответствующие радикалы различаются гомологической разностью СН2, и их характеристики (рефракции и липофильности) попарно близки. Эти свойства почти совпадают также для заместителей CF3 и Cl в лигандах 6 и 7. Соединения каждой пары сходны по степени ингибирующего действия (табл. 25), за исключением нитрилов 12 и 20. Относительно различия биологических активностей этих производных существует предположение [213], согласно которому рецептор создает стери-ческие помехи комплексообразованию с лигандом, локализованные вблизи положения 4 бензольного кольца. Поэтому 4-заместители (радикалы R3) с эффективным продольным размером, не зависящим от внутреннего вращения (CN, Ph и т.п.), должны оказывать особое влияние на ингибирующую активность. Для учета этих особенностей предложен специальный дескриптор D4 [213]. Однако в целом качество регрессионных уравнений, полученных методом ФМ без использования D4, сравнимо с результатами работы [213] (см. выше), а активность соединения 22, имеющего высокое значение D4, удовлетворительно описывается КССА-моделью при Кд= 0,060 (табл. 29). Вес фрагмента Ф2 для многих ингибиторов весьма высок, но наличие атомов С1, Вг в орто-положении (лиганды 16, 23, 24, 26) или громоздкого заместителя, содержащего фениль-ную группу ФЗ, заметно снижает вес Ц^.^ФТ), хотя вклад гетероцикла Ф1 в биологическую активность этих соединений остается на уровне 2-3 единиц. Значения \?.1(Ф\) уменьшаются до 0,93-1,34 для молекул 9, 11, 13, 15, 19, 21, 25. Интересно, что перечисленные ингибиторы имеют группировки S02F, N02, ОСН3, СОСН3, F с малой липофильностью (от —0,18 до 0,61) в различных положениях бензольного кольца, либо не содержат заместителей в ароматической части (соединение 13). Присутствие хлорацетильного радикала с чуть большей липофиль-
Предыдущая << 1 .. 36 37 38 39 40 41 < 42 > 43 44 45 46 47 48 .. 75 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама