Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Сидельковская Ф.П. "Химия N-вннилпирролидона и его полимеров" ()

Райт П. "Полиуретановые эластомеры" (Высокомолекулярная химия)

Сеидов Н.М. "Новые синтетические каучуки на основе этилена и олефинов" (Высокомолекулярная химия)

Поляков А.В "Полиэтилен высокого давления. Научно-технические основы промышленного синтеза" (Высокомолекулярная химия)

Попова Л.А. "Производство карбамидного утеплителя заливочного типа" (Высокомолекулярная химия)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Биохимия -> Саратиков А.С. -> "Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений " -> 52

Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений - Саратиков А.С.

Саратиков А.С., Ахмеджанов Р.Р., Бакибаев А.А. Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений — Томск, 2002. — 264 c.
Скачать (прямая ссылка): regulyatorifermentnihsistem2002.djvu
Предыдущая << 1 .. 46 47 48 49 50 51 < 52 > 53 54 55 56 57 58 .. 75 >> Следующая

Поочередное присоединение к висячим вершинам ve^(H) незавершенного гиперграфа Н каждого из имеющихся в распоряжении фрагментов всеми возможными способами дает промежуточные гиперграфы Н , один из которых (Y) является наиболее оптимальным с учетом неравенств (4)-(6) и выбирается в качестве начального для следующего цикла конструирования (шаги 3-8). По достижении условия Л(Н) =0 на шаге 3 очередной МГГ добавляется к последовательности (М„). Затем циклы конструирования повторяются, начиная с другого гиперграфа Hw. Для присоединения к Н
одного фрагмента в алгоритме генерируется не более г _
(? = |Л(Н)| Yj\Fu\ гиперграфов Н. При построении L-
и=1
фрагментного МГГ их число не превышает LQ, где Q -средняя величина Q по гиперграфам Н. Возможные значения L и U(H)| ограничены сверху неравенством (6), а средняя мощность множеств Fu для различных наборов исходных фрагментов остается приблизительно постоянной. Поэтому
трудоемкость вычисления 5(H) по уравнению (3) на шаге 8 равна 0(К), и конструирование одного МГГ осуществляется за время 0(КТ). Учитывая, что последовательность (М„) на выходе содержит порядка Т молекулярных гиперграфов, трудоемкость алгоритма можно оценить как 0(КТ2).
В программе для ЭВМ, реализующей описанный выше алгоритм, параметр 5тах выражается через средневзвешенную дисперсию D меток вершин gk(v,i):
1 г 1 V, к
Smax =PD=p-~^ — 'Z'Zwk[gk(yti)-gk] , (7)
1 f=l Vi /=1 &=1
где gfc - среднее значение gk(vn) по всем вершинам в МГГ исходных соединений;
р - масштабный коэффициент.
Оптимальность п„ получаемых гиперграфов М„ также определяется относительно D:
nn=S(Mn)/D. (8)
Эквивалентность МГГ устанавливается путем расчёта топологических индексов 7/ (для подграфов G/) и Jn (для гиперграфов М„) по уравнениям (9), (10).
1
h = Y,distl i<j
ZiZj
(9)
deg(v,-)deg(vy)
где disty - кратчайшее расстояние между вершинами v,- и vj в G/;
z„ zj - заряды ядер атомов-прообразов вершин у,- и vf,
| deg(v,), deg(vy) - степени вершин МГ.
Суммирование в выражении (9) проводится по парам вершин Подграфа G/ (т.е по всем парам атомов, содержащихся в 1-м Молекулярном фрагменте).
Jn = '?DISTl1m(IlIm)~2 ^ (Ш)
1<т
где DlSTim - количество мостов г на кратчайшем пути между вершиной из Fi и вершиной из Fm в гиперграфе М„. Например, в молекуле, изображённой на рисунке 58, для пары
фрагментов Gb G3 это количество равно двум и включает мосты г\2 и г2з соответствующего МГГ.
Отношение эквивалентности р задано в виде (11).
Р — )• ^j ~ ^к I (Jj Jк ) — , (11)
где 8 - параметр, принятый равным 1СГ6.
4.2. Конструирование новых лигандов цитохрома Р-450 среди соединений мочевины
Для создания набора исходных фрагментов при конструировании новых эффективных лигандов использовали субстраты цитохрома Р-450 I и II типа, образующие с микросо-мальным гемопротеидом устойчивые ферментсубстратные комплексы (раздел 2.3).
С помощью рассмотренного в разделе 4.1 алгоритма выполнен de novo дизайн химических структур 1 3 (рис. 59), обладающих сродством к цитохрому Р-450 с последующим их синтезом и спектроскопическим определением констант диссоциации ферментсубстратных комплексов [2366]. Это позволило проверить корректность внеэкспериментальной оценки величин биологической активности новых соединений с помощью метода ФМ.
Подход к de novo дизайну предполагает исследование набора физико-химических характеристик фрагментов, важных
для молекулярного распознавания. В качестве таких дескрипторов были выбраны молярная рефракция и гидрофобность, рассчитанные по атомным инкрементам. Весовые коэффициенты дескрипторов считали равными wr = 0,00032, Wh= 0,2.
De novo дизайн осуществляли со следущими значениями параметров алгоритма (см. раздел 4.1): 5тах = 0,2, Стах = 3.
0
1
HN N—V
И Ph
Ph-N NH
о я=0,124
-С-
II
О
¦СН-:
н
-NH—С-------NHo
II г
Bu-i О
я=0,057
Рис. 59. Химические структуры субстратов цитохрома р-450, полученные в результате конструирования.
Комплексообразование цитохрома Р-450 с лигандом 1 сопровождается появлением спектральных изменений I типа (^¦min = 425 нм, А.тах = 385 нм), а с лигандами 2 и 3 - спектральных изменений II типа (A.mjn = 393-395 нм, А.тах = 427-428 нм), табл. 36. Дифференциальные спектры поглощения комплексов изображены на рис. 60 (а, б), зависимости амплитуды спектральных изменений от концентрации субстратов -на рис. 61-63. Наблюдаемый тип спектральных изменений соответствует КССА-модели, использованной при конструировании и определении величин pKs'. Прочность образуемых ферментсубстратных комплексов весьма высока: в случае субстратов II типа (2 и 3) экспериментально определённая величина pKs составляет порядка 10'6 М, а для субстрата I типа (1) она имеет порядок 10'7 М (табл. 36).
Предыдущая << 1 .. 46 47 48 49 50 51 < 52 > 53 54 55 56 57 58 .. 75 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама