Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Сидельковская Ф.П. "Химия N-вннилпирролидона и его полимеров" ()

Райт П. "Полиуретановые эластомеры" (Высокомолекулярная химия)

Сеидов Н.М. "Новые синтетические каучуки на основе этилена и олефинов" (Высокомолекулярная химия)

Поляков А.В "Полиэтилен высокого давления. Научно-технические основы промышленного синтеза" (Высокомолекулярная химия)

Попова Л.А. "Производство карбамидного утеплителя заливочного типа" (Высокомолекулярная химия)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Биохимия -> Саратиков А.С. -> "Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений " -> 60

Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений - Саратиков А.С.

Саратиков А.С., Ахмеджанов Р.Р., Бакибаев А.А. Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений — Томск, 2002. — 264 c.
Скачать (прямая ссылка): regulyatorifermentnihsistem2002.djvu
Предыдущая << 1 .. 54 55 56 57 58 59 < 60 > 61 62 63 64 65 66 .. 75 >> Следующая

Продолжительность сна
(в % к контролю, принятому за 100%)
№ Контроль 24 ч 48 ч 72 ч 168 ч
1 79 ± 12 40,3 ±5,1* 48,7 ± 5,3* 56,9 ± 6,7* 94 ± 12
4 89 ± 14 57,8 ± 6,9* 52,6 ± 6,4* 62,4 ±7,4* 99 ± 12
5 100± 12 53,4 ± 5,9* 47,2 ± 5,9* 59,6 ± 6,4* 89,7 ± 9,7
Фб 1 95 ± 14 66,4 ± 7,8* 78,7 ± 9,6 82 ± 12 90 ± 11
Фб 2 93 ± 13 40,6 ± 5,9* 48,2±6,2* 61,4 ±8,0* 79,2 ± 9,7
При исследовании средств активации систем детоксикации, помимо их влияния на монооксигеназную систему, значительный интерес представляет действие на ферменты фазы II биотрасформации, так как окончательная детоксикация ксенобиотиков происходит именно на данном этапе.
При введении веществ 1, 4, 5 крысам, судя по ускорению коньюгации динитрохлорбензола, на 2-3 сутки наблюдается заметная активация микросомальной глутатион-Б-трансфера-зы (табл. 53). Существенно (в 1,5—2 раза) ускоряется микросо-мальный метаболизм л<з/?а-нитрофенола, конъюгация которого осуществляется УДФ-глюкуронилтрансферазой (табл. 54). С этим согласуется и заметное уменьшение продолжительности сна, вызванного внутрибрюшинным введением крысам 300 мг/кг хлоралгидрата (табл. 55).
Таким образом, в результате проведенных исследований выявлены азотсодержащие соединения 1—6 различной химической структуры — ингибиторы и индукторы цитохрома Р-450 печени крыс. Отличительной особенностью данных соединений является их способность образовывать прочные фермент-субстратные комплексы I или II типа с фенобарбиталиндуци-рованным микросомальным цитохромом Р-450 с низкими значениями Ks (10‘7—10'6 М), что свидетельствует об их высоком сродстве к гемопротеиду. Часть этих веществ (1—3) были сконструированы на основе КССА, полученных методом «фронтальных многоугольников» для ряда азотсодержащих соединений. Другие (4—6) представляли интерес для исследований in vivo как лиганды цитохрома Р-450 с низкими значениями Ks.
Соединения 2, 3, 6 (судя по их влиянию на продолжительность снотворного действия и фармакокинетику гексобарби-тала) при однократном внутрибрюшинном введении в дозах
0,11—0,34 ммоль/кг проявляют выраженные свойства ингибиторов каталитической активности цитохрома Р-450 in vivo. Однако их ингибирующее влияние носит кратковременный характер и в дальнейшем (спустя 12 ч после введения) не обнаруживается, по-видимому, вследствие быстрой элиминации
из организма экспериментальных животных. Они могут представлять значительный интерес для использования в качестве короткодействующих ингибиторов монооксигеназной системы, применение которых не вызывает последующей активации антитоксической функции печени.
Соединения 1, 4, 5 при однократном внутрибрюшинном введении также оказывают выраженное ингибирующее воздействие на каталитическую активность цитохрома Р-450, которое является гораздо более продолжительным (в дозе 0,34 ммоль/ кг до 24 ч). Кроме того, (в отличие от 2, 3, 6), уже через 24 ч после введения соединения 1, 4, 5 в диапазоне доз 0,036—0,34 ммоль/кг вызывают существенное увеличение уровня цитохрома Р-450. Вместе с тем их введение в дозе 0,036 ммоль/кг не сопровождается столь выраженным и длительным периодом ингибирования, но вызываемая этими соединениями активация МОСП сравнима с эффектом фенобарбитала в дозе 0,34 ммоль/кг. При 3-кратном внутрибрюшинном введении в дозе
0,036 ммоль/кг соединения 1, 4, 5, судя по значительному увеличению скорости метаболизма 7-пентоксирезоруфина и бензфетамина, проявляют свойства индукторов фенобарбиталово-го типа.
Соединения 1—6 малотоксичны, их LD50 для мышей при введении в желудок более 1500 мг/кг.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Суперсемейство цитохромов Р-450, представленное сотнями молекулярных изоформ и катализирующее окисление огромного количества разноообразных низкомолекулярных химических структур (эндобиотиков и ксенобиотиков), является одним из ключевых звеньев регуляции гомеостаза. Различные изоформы цитохрома Р-450 участвуют в регуляции уровня гормонов, жирных кислот витаминов, простагландинов, лейкот-риенов, биогенных аминов, процессах детоксикации многих ксенобиотиков. Воздействие на уровень и каталитическую активность изоформ цитохрома Р-450 с помощью низкомолекулярных органических соединений — один из основных путей патогенетической терапии различных заболеваний. Таким образом, поиск новых модуляторов монооксигеназной системы (индукторов и ингибиторов) является актуальной проблемой современной фармакологии.
Регуляция активности монооксигеназной системы возможна либо путем её активации (ферментативная индукция), либо ингибирования (образование устойчивых, долгоживущих ферментсубстратных комплексов с цитохромом Р-450).
Индукторы цитохрома Р-450 (преимущественно фенобарбита-лового типа) примененяют при различных заболеваниях, сопровождающихся недостаточностью процессов биотрансформации I или II фазы в печени, отравлениях ксенобиотиками или изменении уровня гормонов. Однако выбор используемых в клинике ферментиндуцирующих препаратов невелик (фенобарбитал, бензонал, зиксорин), и все они обладают рядом нежелательных побочных эффектов, ограничивающих их применение в клинике.
Предыдущая << 1 .. 54 55 56 57 58 59 < 60 > 61 62 63 64 65 66 .. 75 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама