Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Сидельковская Ф.П. "Химия N-вннилпирролидона и его полимеров" ()

Райт П. "Полиуретановые эластомеры" (Высокомолекулярная химия)

Сеидов Н.М. "Новые синтетические каучуки на основе этилена и олефинов" (Высокомолекулярная химия)

Поляков А.В "Полиэтилен высокого давления. Научно-технические основы промышленного синтеза" (Высокомолекулярная химия)

Попова Л.А. "Производство карбамидного утеплителя заливочного типа" (Высокомолекулярная химия)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Биохимия -> Саратиков А.С. -> "Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений " -> 61

Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений - Саратиков А.С.

Саратиков А.С., Ахмеджанов Р.Р., Бакибаев А.А. Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений — Томск, 2002. — 264 c.
Скачать (прямая ссылка): regulyatorifermentnihsistem2002.djvu
Предыдущая << 1 .. 55 56 57 58 59 60 < 61 > 62 63 64 65 66 67 .. 75 >> Следующая

Перспективным путем регуляции активности монооксигеназной системы печени является также селективное ингибирование изоформ цитохрома Р-450, катализирующих окислительную биотрансформацию эндогенных соединений и различных ксенобиотиков: для регуляции синтеза и метаболизма половых гормонов, цикла арахидоновой кислоты, при аутоим-муных заболеваниях, в качестве средств хемопрофилактики.
Однако опыт клинического применения ингибиторов цитохрома Р-450 пока отсутствует, что обусловлено недостаточной их селективностью и значительной токсичностью.
Нами проведен поиск модуляторов активности моноокси-геназной системы печени экспериментальных животных среди различных классов ациклических и гетероциклических азотсодержащих соединений. Установлено, что бензгидрилмочевины, гликолурилы, азепины, имидазолиноны, изоиндолы являются индукторами ФБ-типа. Это подтверждено результатами исследования их влияния на каталитические и иммунохи-мические свойства микросомального цитохрома Р-450. Указанные азотсодержащие соединения взаимодействуют с микросо-мальным фенобарбиталиндуцированным гемопротеидом с образованием спектрально регистрируемых ферментсубстратных комплексов. В зависимости от структуры, данные соединения взаимодействуют как с гемом, так и с апопротеином.
Как известно, образование ферментсубстратных комплексов ксенобиотиков с цитохромом Р-450 и его ингибирование является первичным и необходимом этапом в механизме фенобарбитал ового типа индукции. Следовательно, действие индуктора на монооксигеназную систему печени является бифазным: ингибирование каталитической активности гемопротеида (за счет образования ферментсубстратного комплекса) и последующая индукция. Результаты наших исследований свидетельствуют, что оптимальным подходом к поиску модуляторов цитохрома Р-450 является предварительный отбор ксенобиотиков по признаку сродства к гемопротеиду. Преимущества данного подхода заключаются в следующем:
— он позволяет достаточно быстро и с минимальными затратами провести оценку способности большого массива соединений взаимодействовать с цитохромами Р-450 с образованием ферментсубстратных комплексов;
— константы диссоциации, как показатели прочности образующихся ферментсубстратных комплексов, являются прямым отражением взаимодействия «лиганд—молекула цитохро-
ма Р-450», которое можно считать аналогом «лиганд-рецеп-торного» межмолекулярного взаимодействия;
— нет необходимости учитывать различные фармакокинетические факторы (скорость и полнота всасывания, динамика концентраций, скорость выведения), важные при проведении скрининга in vivo.
Эти обстоятельства обусловливают корректность и эффективность анализа взаимосвязи между параметрами биологической активности исследуемых соединений и их молекулярными параметрами с построением строгих количественных моделей «структура—свойство».
Для КССА-анализа использовали разработанный и экспериментально апробированный нами метод фронтальных многоугольников, который позволяет анализировать серии соединений разной структуры, так как основан на принципе локального трёхмерного подобия молекул. В методе ФМ структура реального рецептора заменяется набором участков структуры (мультиплетов) и определяется вклад каждого их них в величину биологической активности данного соединения. Применение этого метода позволяет не только прогнозировать биологическую активность существующих соединений, но и конструировать новые молекулы.
Осуществлен дизайн оригинальных молекул с рассчитанным уровнем сродства к гемопротеиду, которые затем были синтезированы. Экспериментальное исследование их свойств, сравнение расчетных и экспериментальных значений констант диссоциации, оценка селективности взаимодействия с микросомаль-ным фенобарбиталиндуцированным цитохромом Р-450 убедительно демонстрируют эффективность использованного метода ФМ при создании новых лигандов цитохрома Р-450 для активации или ингибирования монооксигеназной системы. Кроме того, наши исследования расширяют понимание механизмов индукции ФБ-типа, так как позволяют рассматривать молекулы соответствующих индукторов как структурно разнообразные, но имеющие сходные локальные участки структуры, комплементарные одному и тому же «гипотетическому» рецептору.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Гуляева Л.Ф., Гришанова А.Ю., Громова О.А. и др. Мик-росомная монооксигеназная система живых организмов в биомониторинге окружающей среды = Microsomal Monooxygenase System Living Beings in Environment Biomonitoring.: Аналит. обзор, Ин-т молекулярной патологии и экол. биохимии СО РАМН; ГПНТБ СО РАН. — Новосибирск, 1994. — 100 с. (Сер. Экология. Вып. 32).
2. Мишин В.М., Ляхович В.В. Множественные формы цитохрома Р-450. — Новосибирск, 1985. — 180 с.
3 Nelson D.R., Kamataki Т., Waxman D.J. The P450 superfamily: update of new sequences, gene mapping, assession numbers, rearly trivial names, and nomenclature //DNA and Cell Biology.
- 1993. - Vol. 12, № 1. - P. 1-51.
4 Арчаков А.И. Микросомальное окисление. — М., 1975. -328 с.
Предыдущая << 1 .. 55 56 57 58 59 60 < 61 > 62 63 64 65 66 67 .. 75 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама