Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Сидельковская Ф.П. "Химия N-вннилпирролидона и его полимеров" ()

Райт П. "Полиуретановые эластомеры" (Высокомолекулярная химия)

Сеидов Н.М. "Новые синтетические каучуки на основе этилена и олефинов" (Высокомолекулярная химия)

Поляков А.В "Полиэтилен высокого давления. Научно-технические основы промышленного синтеза" (Высокомолекулярная химия)

Попова Л.А. "Производство карбамидного утеплителя заливочного типа" (Высокомолекулярная химия)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Биохимия -> Саратиков А.С. -> "Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений " -> 7

Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений - Саратиков А.С.

Саратиков А.С., Ахмеджанов Р.Р., Бакибаев А.А. Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений — Томск, 2002. — 264 c.
Скачать (прямая ссылка): regulyatorifermentnihsistem2002.djvu
Предыдущая << 1 .. 2 3 4 5 6 < 7 > 8 9 10 11 12 13 .. 75 >> Следующая

1.1.2.2. Кислородсодержащие
Рис. 6.
Среди ряда фенилзамещённых кислородсодержащих гетероциклических соединений найдено вещество 2,4,6-трифенил-диоксан-1,3 (16, рис. 6), обладающее мощным индуцирующим действием в отношении цитохрома Р-450 печени крыс. Однократное введение 16 в дозе 10 мг/кг сопровождается выраженной индукцией цитохромов Р-450 b/e (2В1/2В2) и существенным увеличением бензфетамин-Н-деметилазной активности. Следовательно, соединение 16 является сильным индуктором ФБ-типа, индуцирующий эффект достигается однократным введением его в дозе, на порядок меньшей, чем доза фенобарбитала.
Поскольку дозы трифенилдиоксана 16, вызывающие заметную индукцию монооксигеназы, достаточно малы, а эффективность весьма велика, авторы считают, что это соединение обладает высокой степенью сродства к гипотетическому рецептору, регулирующему синтез фенобарбиталиндуцируемого цитохрома Р-450. Интересно, что трифенилдиоксан не оказывает индуцирующего влияния на монооксигеназную систему печени мышей, в отличие от ДХПОБ (12а), который является сильным индуктором ФБ-типа у мышей и неэффективен при введении крысам [12,82-84].
Изучение влияния цис- и транс-изомеров другого представителя кислородсодержащих гетероциклов — стильбеноксида (17, рис. 6) на монооксигеназную систему печени крыс линии Спрэг-Доули показало, что максимальная индукция цитохрома Р-450 (243 % от контроля) в микросомах печени наблюдается при внутрибрюшинном введении транс-стильбеноксида в дозе 1 ммоль/кг. Содержание цитохрома P-450b (2В1) при его введении составляет около 47 % от общего содержания гемопротеида [2,85].
У крыс, получавших в течение 7 дней в различных дозах (от 3 до 100 мг/кг) 6-(пиколил)амино-2,2,5,8-тетраметилхроман (18, рис. 6), наблюдали дозозависимое увеличение массы печени и содержания в ней цитохромов Р-450 и Ь5, а также увеличение активности бензфетамин-1Ч-де метил азы, «яра-нитроанизол-О-деметилазы и
анилингидроксилазы. Максимальный уровень индукции этих изоформ составлял 96, 65 и 103 % соответственно [86].
Молекулярный механизм индукции фенобарбиталового типа регуляции экспрессии CYP2B1 изучен недостаточно [12]. Отсутствуют данные относительно роли специфических фено-барбиталовых рецепторов или регуляторных элементов последовательности ДНК в этом типе индукции. Эксперименты с использованием меченого фенобарбитала не позволили обнаружить специфические протеинсвязывающие комплексы. Имеющиеся в литературе данные [3,6,39,40,55,87-91] указывают, что возможным своеобразным рецептором, через который индукторы ФБ-типа реализуют своё действие, является сам цитохром Р-450, контролирующий экспрессию соответствующих мРНК через метаболизм эндогенных факторов. В этом случае индукторы ФБ-типа могут являться псевдосубстратами, молекулы (или фрагменты молекул) которых комплементарны субстрате вязывающим участкам цитохрома Р-450 и способны конкурировать с молекулами эндогенного регулятора за связывание с гемопротеидом. Предполагается, что специфическая индукция определённых форм цитохрома Р-450 при поступлении в организм тех или иных чужеродных веществ (одно из важнейших свойств цитохромов Р-450) приобретена в процессе эволюции как механизм адаптации к влиянию ксенобиотиков [1]. Однако в развитие гипотезы D. Nebert [13] об истинной роли цитохромов Р-450 можно предположить, что их индукция является не эволюционно выработанным защитным механизмом и способом адаптации, а следствием нарушения ксенобиотиками (в нефизиологических, высоких концентрациях) процессов метаболизма или взаимодействия с биомакромолекулами пока неизвестных эндогенных регуляторов уровня цитохромов Р-450 в различных тканях, т.е. своеобразной платой за прогресс. На наш взгляд, этому не противоречат неудачные попытки обнаружить специфические фенобарбиталовые рецепторы, а также экспериментальные данные о значении связывания ксенобиотиков с цитохромом Р-450, устойчивости их
ферментсубстратных комплексов, влиянии диетических факторов на их индуцирующие свойства.
1.2. Применение индукторов цитохрома Р-450 в клинике
Рад патологических состояний организма сопровождаются выраженным угнетением антитоксической функции печени, что обусловлено снижением уровня цитохромов Р-450 и их каталитической активности [11,28,29]. Следовательно, целесообразна регуляция гомеостаза путем применения специфических индукторов цитохрома Р-450, активирующих синтез и каталитическую активность определённых молекулярных форм гемопротеида в печени. При этом применение индукторов цитохрома Р-450 может быть направлено как на восстановление антитоксической функции печени в отношении ксенобиотиков, так и на изменение уровня определённых эндогенных регуляторных соединений в организме.
Более 30 лет назад А. Соппеу впервые предположил возможность терапевтического использования индукторов цитохрома Р-450 [34]. В настоящее время экспериментальными и клиническими исследованиями обосновано применение в качестве лекарственных средств индукторов цитохрома Р-450, преимущественно ФБ-типа [28,29].
Наиболее популярным в клинической практике индуктором является фенобарбитал. Его ферментиндуцирующие свойства широко используются в педиатрической практике при наследственных пигментных гепатозах — синдроме Криглера-Наяра и синдроме Жильбера-Мейленграхта, причиной, которых является пониженная активность конъюгирующих ферментов, преимущественно УДФ-глюкуронилтрансферазы билирубина. Известно, что фенобарбитал повышает активность как этого, так и других ферментов, участвующих в биотрансформации гема [28,29,92-95].
Предыдущая << 1 .. 2 3 4 5 6 < 7 > 8 9 10 11 12 13 .. 75 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама