|
Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений - Саратиков А.С.Скачать (прямая ссылка):  Имеются данные об успешном применении фенобарбитала в качестве индуктора метаболизма при лечении детей и взрос- лых, в том числе и беременных женщин, с внутрипеченоч-ным холестазом, для профилактики желчекаменной болезни [27,30]. Индукция фенобарбиталом цитохрома Р-450 печени может быть использована при острых и хронических отравлениях ксенобиотиками, поскольку окисление последних сопровождается образованием менее токсичных и более гидрофильных метаболитов, легко выводимых с мочой и желчью [28,29,96,97]. Так, фенобарбитал применяют при отравлении фосфорорга-ническими инсектицидами [98], динитрофенолом [99], диоксинами, диметилнитрозамином [100]. Индукция монооксиге-назной системы фенобарбиталом сопровождается уменьшением токсических эффектов некоторых противоопухолевых препаратов и циклоспорина [101,102]. Перспективным считают применение индукторов ФБ-типа при передозировке лекарств и витаминов, метаболизм которых осуществляется цитохромом Р-450. Так, фенобарбитал назначают детям при передозировке витамина D, а также лицам с высоким уровнем витамина D в сыворотке, что является фактором риска в отношении инфаркта миокарда [6,28,29]. Описаны случаи успешного применения фенобарбитала при эндогенных интоксикациях, вызванных ожоговой травмой, почечной недостаточностью, острой кишечной непроходимостью, лучевой болезнью. Фенобарбитал не только восстанавливает детоксицирующую функцию печени, но и устраняет ряд клинических проявлений интоксикации [28-30]. Другим, используемым в клинической практике, ферментин-дуцирующим средством является предложенный венгерскими фармакологами препарат зиксорин (З-фторметил-а-этилбензгид-рол). Зиксорин эффективен при профилактике и лечении гемолитической болезни и желтухи новорожденных [103]. Успешно применяют зиксорин при наследственных пигментных гепато-зах, а также при гипербилирубинемиях другой этиологии (пост-гепатитной, вследствие цирроза печени, желчекаменной болез- ни) [27], гиперкортизолизме [104], у больных нейродермитом [105], псориазом [106], атопическим дерматитом [107]. Нами [29] экспериментально обоснована целесообразность использования индукторов ФБ-типа при различных формах патологии печени, сопровождающихся снижением уровня и каталитической активности цитохрома Р-450. К ним относятся: - повреждение мембран гепатоцитов реактивными метаболитами типа СС13- или акролеина (токсиканты СС14 и аллили-ловый спирт), что вызывает деструкцию цитохрома Р-450 и снижение его каталитической активности; — снижение синтеза цитохрома Р-450 в гепатоцитах (интоксикация D-галактозамином); — холестаз (перевязка желчного протока), сопровождающийся нарушением нативных свойств мембран гепатоцитов и насыщением мест связывания в цитохроме Р-450 неионными детергентами — холевыми кислотами, что приводит к ингибированию связывания гемопротеида с другими субстратами; - ишемия печени (перевязка портальной вены), вызывающая повреждение мембран гепатоцитов активными формами кислорода. Вышеуказанные патологические состояния печени сопровождаются значительным и продолжительным снижением содержания цитохрома Р-450 и его каталитической активности в отношении субстратов I и II типа. Индукторы ФБ-типа — бензонал, галонал (л/е/яя-фторбен-зоилфенобарбитал) и безерил (М-бензил-М'-изовалероилмо-чевина) восстанавливали антитоксическую функцию печени. В экспериментах на интактных животных и в условиях патологии печени по индуцирующему влиянию они превосходили фенобарбитал и зиксорин. При гипербилирубинемии у экспериментальных животных (холестаз, СС14-гепатоз, викасоловая гипербилирубинемия) указанные индукторы вызывали снижение уровня несвязанного билирубина в сыворотке крови, что обусловлено активацией фермента II фазы биотрансформации в печени — УДФ-глюкуронилтрансферразы. Кроме того, исследованные соединения проявляли высокую ферментиндуцируюхцую активность в отношении монооксигеназ-ной системы печени новорожденных и молодых животных обоего пола. Показана возможность транс плацентарной индукции детоксицирующих систем печени крысят при введении бензона-ла, галонала и безерила беременным и кормящим самкам [29]. В работах [108,109] описано снижение уровня и каталитической активности цитохрома Р-450 2В1 при экспериментальном остром панкреатите у крыс. Фенобарбитал восстанавливал исходный уровень цитохрома Р-450 2В1. Авторы считают возможным применение индукторов ФБ-типа в клинике для коррекции нарушений антитоксической функции печени при повреждениях поджелудочной железы. И.Е. Ковалев пришел к выводу о возможности фармакологической коррекции метаболических нарушений при диабете путем воздействия на систему цитохрома Р-450, в частности на «диабетическую» изоформу CYP2E1, которая катализирует окисление кетоновых тел. По мнению автора, индукторами CYP2E1 могли бы быть иммуномодуляторы из группы мура-милпептидов. Глюкозилмурамилпептид в экспериментах на крысах ослаблял токсическое действие алкоголя и потенциировал гипогликемическое действие инсулина [110].
Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены. |
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||
