Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 2" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 1" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 12" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 11" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 10" (Журналы)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Фармацевтика -> Жунгиету Г.И. -> "Основные принципы конструирования лекарств" -> 11

Основные принципы конструирования лекарств - Жунгиету Г.И.

Жунгиету Г.И., Гранин В.Г. Основные принципы конструирования лекарств — Кишенев, 2000. — 352 c.
ISBN: 9975-917-42-9
Скачать (прямая ссылка): osnovprinclekarstv2000.pdf
Предыдущая << 1 .. 5 6 7 8 9 10 < 11 > 12 13 14 15 16 17 .. 83 >> Следующая

Вещества, содержащие ?-хлорэтильную группу у третичного атома азота, способны циклизоваться в произво-
42
дные этилениминия, которые могут образовывать ковалент-ные связи с различными анионами. Если эта группа введена в состав носителя, имеющего избирательное сродство к какому-либо рецептору, то вслед за сорбцией на рецепторе может происходить его избирательное алкилирование:
R-N-CH2-CH2-Cl I
CH3
Пример алкилирующего вещества - Препарат А-7, алкилирующий аналог Декаметония:
Cl - CH2 - CH2 - N - (СН2)ю - N - CH2 - CH2 - С1*2НС1
I I
CH3 CH3
А-7
Препарат образует с холинорецептором ковалентную связь, алкилируя его анионные (карбоксильную и фосфатную) группы. Блокируя рецептор препарат, тем самым, препятствует энзиму осуществить свои функции.
Другое средство - Азидотимидин, А37\ 3-азидо-2,3-ди-дезокситимидин - известное средство лечения синдрома СПИД человека, является аналогом естественного нуклео-зида тимидина. Предполагается, что препарат действует на ретровирус иммунодефицита человека по принципу конкурентного ингибирования.
Дополнительные сведения об алкилирующих и других противоопухолевых средствах будут приведены в одном из последующих разделов.
+НО-Рецептор R-N+-CH2 > R-N-CH2-CH2
CH3 CH2 СНз
Cl Рецептор
43
Аналоги и метаболиты известных лекарственных средств. В поисках новых лекарств целесообразно проводить и фармакологическое исследование метаболитов уже известных лекарств [6].
Традиционно метаболиты делят на две большие группы:
1. метаболиты первой фазы, которые образуются в результате метаболического окисления, восстановления или гидролиза исходной структуры;
2. метаболиты второй фазы, которые представляют собой полярные и гидрофильные вещества, образующиеся в результате коньюгации самого препарата или его метаболитов первой фазы с полярными эндогенными агентами, как правило, легко выводящиеся из организма (обычно это глю-курониды, сульфаты, продукты взаимодействия с глутатио-ном, аминокислотами).
Хотя биотрансформация приводит, как правило, к дезактивации лекарственного средства и образованию полярных структур, легко растворимых в воде, встречаются тем не менее и такие случаи, когда метаболиты оказываются более активными, чем сам препарат.
Например, "препарат противовоспалительного действия Набуметон в организме превращается в активную 6-меток-синафтил-2-уксусную кислоту:
Набуметон
Пролекарством в ряду нестероидных противовоспалительных препаратов можно считать инденовый изостер Индометацина - Сулиндак, который в- организме превра-
44
щается в два метаболита, сульфон и сульфид. Сульфид является ингибитором образования простагландинов и, в сущности, представляет собой основное действующее начало, за счет которого и проявляется фармакологическое действие Сулиндака:
Индометацин
нх—
CH2-COOH
Мы уже приводили примеры метаболизма отдельных противоопухолевых средств (Циклофосфан, Фторафур) с образованием активных лекарств. Конечно, самым характерным и, по-видимому, первым примером такой метаболизации является восстановительная трансформация Пронтозила в белый стрептоцид под действием кишечной микрофлоры и клеток стенок кишечника (с открытия этого явления и началась эра сульфамидных препаратов):
45
NH2
H2NO2S
-N=N
Пронтозил
NH2
H2NO2S
Сульфаниламид (Белый стрептоцид)
N-Деметилирование, протекающее в печени, также приводит к активным метаболитам. Примером может служить превращение противосудорожного препарата Тримвтин в Деметадион:
O=C-Ox /CH3
H3C-N-C^ ^CH3 Il О
Триметин
O=C-O. /CH3 Н—N-С^ХСЬЦ
Il ^
о
Деметадион
Дополнительным примером метаболизма, приводящего к более активным соединениям, является циклизация противомалярийного препарата Бигумаль в Циклогуанил и окисление лекарственного средства того же типа действия - При-махина в соответствующий хинон, который и представляет собой истинное антибактериальное средство:
CK^)-NH-U-
NH NH
P
Нз
H2
NH-C-NH-CH
CH3
Бигумаль
H3C CH3
Циклогуанил
46
Примахин СНз СНз
В ряду антибиотиков характерным примером может служить применение стеарата и сукцината Левомицетина, которые омыляются в желудочно-кишечном тракте с образованием самого Левомицетина.
Один из путей увеличения терапевтического индекса -создание "мягких лекарств", структурных аналогов уже известных лекарств с "безопасными" метаболическими превращениями. Образование высокотоксичных метаболитов приводит к нежелательным эффектам и значительно снижает терапевтический индекс вещества, обесценивая его как лекарство, даже если оно и обладает требуемой фармакологической активностью[10]. Главным считается исключение метаболизма по пути окисления вещества монооксигеназами печени. Чаще всего рассчитывают на гидролитический распад препарата in vivo под влиянием эстераз: этот путь не только наиболее простой - он приводит к гидрофильным легко выводимым из организма продуктам. Метод сводится к созданию близких структурных аналогов известных лекарств, содержащих наряду с фармакофорными группами группировки, чувствительные к действию энзимов, предпочтительнее - гидролитических. Один из примеров такого подхода - соединение (1.1), которое является "мягким" аналогом хлористого цетилпиридиния: токсичность этого аналога примерно на два порядка меньше.
Предыдущая << 1 .. 5 6 7 8 9 10 < 11 > 12 13 14 15 16 17 .. 83 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама