Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 2" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 1" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 12" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 11" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 10" (Журналы)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Фармацевтика -> Жунгиету Г.И. -> "Основные принципы конструирования лекарств" -> 19

Основные принципы конструирования лекарств - Жунгиету Г.И.

Жунгиету Г.И., Гранин В.Г. Основные принципы конструирования лекарств — Кишенев, 2000. — 352 c.
ISBN: 9975-917-42-9
Скачать (прямая ссылка): osnovprinclekarstv2000.pdf
Предыдущая << 1 .. 13 14 15 16 17 18 < 19 > 20 21 22 23 24 25 .. 83 >> Следующая

81
O=C-NH-NH-CH2-CH2-C-NH-Ch2
Ниаламид
Препарат назначают при депрессиях различных форм, сочетающихся с вялостью, заторможенностью, безынициативностью, а иногда и при стенокардии. Общее свойство всех антидепрессантов этого типа - их тимолитическое действие: они обеспечивают улучшение настроения и общего психического состояния.
Хотя гидразиды и имеют существенный недостаток -высокую токсичность и малую избирательность действия, их продолжают использовать в ряде стран для лечения депрессий (пример - Сафразин) [23]:
Другая группа ингибиторов - производные циклопро-пиламина являются циклическими аналогами 2 - фенил-этиламина, субстрата МАО типа Б. Механизм их действия включает гомолитическое расщепление циклопропанового кольца:
CH2
CH2
CH-NH-NH
Сафразин
CH3
Транилципромин (транс-фенил циклопропил амин)
HoC6
X
NH2
82
К производным 2 - пропиниламина (пропаргиламина) относятся такие широко известные препараты, как Паргилин и Хлоргилин, которые блокируют положение N5 флавино-вого активного центра молекулы МАО:
Enz_o R о
H5C467CH3 ^ynyny°
Ї1
CH2
NH
НЯС
C=CH
Паргилин
H3Cx /(СН2)з-0 N
I Cl
CH2
C=CH
Хлоргилин
Вместе с тем, сравнение активности N-пропаргилпрои-зводных изатина с активностью известных пропаргильных ингибиторов показало [43], что включение атома азота в циклическую систему изатина создает пространственные затруднения для образования ковалентной связи с флави-новой частью МАО.
Соединения, содержащие алленовую группировку C=C=C-CH2-N, ведут себя аналогично ацетиленам и также необратимо блокируют МАО типа А.
Отдельные соединения индольного ряда также оказались избирательными ингибиторами МАО: это Пиразидол и Индопан, а также Инказан и Тетриндол, близкие по своей структуре Пиразидолу:
83
'CH3
4N' H
Индопан
NHp
Пиразидол
NH HCl
H3C
Инказан
Cl-
СНз
H11C
Тетриндол
C-NH-CH2 -CH2 -N^_О
Моклобемид
Вызывая торможение МАО типа А эти соединения приводят к быстрому увеличению внутриклеточной концентрации моноаминов (при этом в наибольшей степени повышается уровень мозгового серотонина). Наиболее активным следует, по-видимому, считать Тетриндол и Моклобемид: их эффект наблюдается уже при пероральных дозах в 2,5 и 5 мг/кг (у других соединений, включая взятый в качестве эталона Имипрамин, фармакологически активные дозы составляют 10 и 25 мг/кг) [2].
Еще один антидепрессант индольного ряда Бинодалин солянокислый представляет собой хлоргидрат 1-(диметил-аминоэтил - метил)амино-3-фенилиндола:
84
,C6H5
N
H3C-N-CH2-CH2-N

.CH3 CH3
¦HCl
Выше уже отмечено, что в цитозоле различных тканей, плазме, моче и спинномозговой жидкости присутствует эндогенный ингибитор МАО, названный "Трибулином", который впоследствии был идентифицирован с изатином [49]. Это побудило у исследователей определенный интерес и к другим кетопроизводным индолинового ряда — индолинона-2 (оксиндола) и индолинона-3 (индоксила).
Например, оказалось, что избирательное действие по отношению к МАО типа Б проявляют 2-фенилметилен, 2-(4-нитрофенил)метилен и 2-(2-фурил) метиленпроизводные индоксила [20]. Как и в случае Паргилина бензоаннелирова-ние изатина также приводит к усилению МАО - ингибиру-ющего и противогипоксического действия, что, по мнению авторов [11], является результатом увеличения плоскости связывания ингибитора с энзимом. При окислительном дез-аминировании гидрохлорида тирамина бенз[е]изатин, бенз[і]изатин и бенз^]изатин "работают" на уровне Паргилина, или даже превосходят его. Полученные данные хорошо согласуются с гипотезой о расположении центра связывания тирамина и других специфических субстратов в "канале". "Канал" имеет, по-видимому, линейную структуру, потому как в нем хорошо связывается лишь бенз[і]изатин, который является конкурентным - ингибитором МАО. Два других соединения - бенз[е]изатин и бенз^]изатин проявляют большее ингибирующее действие, в особенности первое соединение, но это действие неконкурентно. Делается при
85
этом вывод, что их конфигурация менее соответствует конфигурации "канала" связывания тирамина [11].
Сильную МАО - ингибирующую активность проявляют 5-замещенные изатина: отдельные соединения этого ряда даже при концентрации 10"5 M вызывают торможение ферг ментативной реакции на 40-50 %. Вместе с тем введение заместителей в положения 1 и 3 практически сводит эту активность на нет, причем уменьшение ингибирующей способности симбатно увеличению объема заместителя у Сз Наименьшую анти - МАО активность проявляют 3-гидра-зоно, 3-фенилгидразоно и З-оксимино-2-индолиноны [43].
В зависимости от природы заместителей в молекуле соединения могут проявлять различный тип ингибирования. Если сам изатин и другие его замещенные ведут себя как обратимые конкурентные ингибиторы МАО, то N-nponap-гильные производные являются необратимыми ингибиторами [6].
Указанное действие изатина и его замещенных сохраняется и у их 3-ацеталей.[16] Изученные ацетали относятся к веществам с умеренной и низкой токсичностью (ЛД50 варьируют в пределах 400-1350мг/кг). По своему влиянию на поведение животных эти вещества приближаются к группе антидепрессантов: в малых дозах (1-50мг/кг) эти вещества оказывают слабое стимулирующее действие, усиливая спонтанную активность животных, оживляя их реакции на специальные раздражители (боль, звук, прикосновение). В больших дозах, в спектре их активности, преобладает седативное действие причем, у некоторых веществ угнетающий эффект выражен настолько сильно, что они блокируют эффекты фенамина, апоморфина и ареколина. Проявление сильного седативного эффекта сближает изученные 3-этиленцетали изатина с эталонным трицикличе-ским антидепрессантом Амитриптилином.
Предыдущая << 1 .. 13 14 15 16 17 18 < 19 > 20 21 22 23 24 25 .. 83 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама