Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 2" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 1" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 12" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 11" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 10" (Журналы)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Фармацевтика -> Жунгиету Г.И. -> "Основные принципы конструирования лекарств" -> 2

Основные принципы конструирования лекарств - Жунгиету Г.И.

Жунгиету Г.И., Гранин В.Г. Основные принципы конструирования лекарств — Кишенев, 2000. — 352 c.
ISBN: 9975-917-42-9
Скачать (прямая ссылка): osnovprinclekarstv2000.pdf
Предыдущая << 1 < 2 > 3 4 5 6 7 8 .. 83 >> Следующая

Конечно, при рассмотрении проблемы биологической активности весьма важны и такие параметры, как скорость инактивации используемого вещества, причем весьма существенно - образуются ли при его метаболизме неактивные, или, наоборот, биологически более активные соединения. Система настолько сложна, что при поисковых исследованиях учесть реально каждый из указанных факторов представляется возможным лишь в незначительном числе
7
случаев. Поэтому, как это будет показано ниже на ряде примеров, для решения конкретной задачи требуется синтез больших групп соединений, чтобы в необходимой мере оптимизировать структуру потенциального лекарства.
На первом этапе, называемом фармакокинетической фазой действия препарата, происходит всасывание, распределение и перемещение лекарственного средства в зону его действия.
Принципиальным моментом поступления препарата к активному участку рецептора является его способность проникать через липофильные мембраны. Следует указать, что мембраны могут быть разных типов. Для мембран первого типа, перенос через которые определяется простой диффузией (а это наиболее часто встречающиеся мембраны), главным фактором проницаемости является достаточно высокий коэффициент распределения вещества в системе масло/вода, т.е. высокая липофильность.
Проникновение через мембраны второго типа требует наличия специфического переносчика, облегчающего диффузию. В этом случае, как и в предыдущем, при равновесии концентрации вещества по обе стороны мембраны равны, а для переносчика важны его способность к насыщению, высокая химическая специфичность (и, соответственно -возможность ингибирования переноса структурно близкими соединениями) и отсутствия потребления энергии при транспорте соединения. Такая система переноса "работает" при транспортировке глюкозы в эритроциты, при транспорте холина, ряда аминокислот, пуриновых и пиримидиновых оснований и их нуклеозидов.
Весьма важны мембраны третьего типа, через которые происходит активный транспорт, требующий затрат энергии и протекающий против градиента концентрации. Именно такая система характерна для переноса натриевых и
8
калиевых катионов в клетки млекопитающих, накопления этих катионов и катионов кальция и магния в митохондриях (перенос осуществляется с участием K4TNa+ АТФ-азы и Ca2+ /Mg2+ АТФ-азы ) .
Учитывая, что в большинстве случаев проникновение происходит через мембраны первого типа, важнейшим фактором, определяющим биологическую активность органических соединений, становится общая липофильность молекул. Было, в частности, установлено, что в большинстве случаев необходим оптимум липофильности, т.е. зависимость между биологической активностью и коэффициентом распределения имеет параболический характер с максимумом при определенной величине коэффициента распределения (P). Понятно, что при ионизации соединения его липофильность резко снижается, что неизбежно сказывается отрицательно на способности проникновения через мембраны первого типа. Факторами такого затруднения являются высокая способность ионов к гидратации (что резко увеличивает их размер) и отталкивание от одноименно заряженной мембраны ("прилипание" к разноименной заряженной мембране). Повторим, что важной составляющей рассмотрения проникновения ионизирующихся веществ через мембраны является степень их ионизации, т.е. величина их основности или кислотности. Конечно, любая органическая молекула, способная к ионизации, находится в равновесии со своей неионизированной формой, которая может быть перенесена через мембрану простой диффузией и ионизироваться за мембраной и так до тех пор, пока по обе стороны мембраны не окажется равное количество ионов. Следовательно, именно степень ионизации, т. е. количество протонированной (или депротонированной) формы является определяющим фактором проникновения таких веществ через мембрану, если, конечно, не учитывать участия переносчика или транспорта.
9
Структура соединения, наличие электронодонорных или электроноакцепторных группировок, возможность про-тонирования, или, наоборот, отщепления протона - все это в конечном итоге - важнейшие факторы для переноса соединений через липофильные мембраны. Например, сильная органическая кислота - барбитуровая (рКа=3,9, степень ионизации при pH 7,3 равна 99,96%) не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в то время, как Барби-тал (рКа=7,9, степень ионизации 20,07%) проникает легко и проявляет сильное снотворное действие.
Конечно, не следует считать, что ионизация обязательно приводит к низкой биологической активности. Так, было установлено, что 9-аминоакридин в 80 раз активнее самого Акридина, хотя степень ионизации этих соединений при pH 7,3 равна, соответственно, 100 и 1.
Как уже указывалось, комплементарность к рецептору, а значит стереоструктура соединения - еще один важнейший параметр для проявления биологической активности, который в большом числе случаев может стать критическим фактором. Этим и определяется различие в физиологическом действии оптических изомеров, физические свойства которых идентичны и различие в биологической активности определяется именно степенью контакта с активным центром рецептора. В качестве примера можно привести драматическое различие в активности катехоламинов (и родственных ?-фениламинопроизводных). Так К(-)-Изадрин в 800 раз активнее по сравнению с Б(+)-изомером, а Щ-)-Адреналин превосходит §і+)-Адреналин по своей активности в 12-20 раз.
Предыдущая << 1 < 2 > 3 4 5 6 7 8 .. 83 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама