Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 2" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 1" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 12" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 11" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 10" (Журналы)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Фармацевтика -> Жунгиету Г.И. -> "Основные принципы конструирования лекарств" -> 22

Основные принципы конструирования лекарств - Жунгиету Г.И.

Жунгиету Г.И., Гранин В.Г. Основные принципы конструирования лекарств — Кишенев, 2000. — 352 c.
ISBN: 9975-917-42-9
Скачать (прямая ссылка): osnovprinclekarstv2000.pdf
Предыдущая << 1 .. 16 17 18 19 20 21 < 22 > 23 24 25 26 27 28 .. 83 >> Следующая

NH24OH 4V Пикамилон
ГАМК
H2C
-CH2
H2C C=O H2N-CH2-CH-CH2-COOH \ /
¦HCl
Фенибут Ч Оксибутират
ОН ONa
сибути натрия
CHoOH О
I I Il HO-C-CH-C-NHCH2CH2Ch2COO
CHq J 2
_ 2+
Пантогам Ca
96
CH2CH2N(CHg)2-HCI
Ацефен
CH2OH
CH2OH
H3C
но
N
Пиридитол
CH2 S S CH2
N
CH3
ОН
Хотя, как это было уже сказано, наиболее используемым в медицинской практике препаратом ноотропного действия является Пирацетам были все же предприняты значительные усилия по модификации его химической структуры с целью выхода на более активные соединения. Эти исследования имеют как практическое значение (см. выше структуры полученных при этом аналогов), так и важное теоретическое значение для понимания механизма действия ноотропов, а также как примеры направленного поиска новых лекарств. Например, к числу гипотез касающихся механизма действия Пирацетама относятся ускорение этим препаратом нейронального метаболизма путем активации ферментов, участвующих в обмене АТФ, воздействие на ГАМК - ергические системы и специфическое взаимодействие с одним из подтипов глутаминовых рецепторов. Была также высказана и другая гипотеза, согласно которой Пирацетам является синтетическим аналогом неизвестного в настоящее время пептидного лиганда возможных "ноотроп-ных" рецепторов [12, 13]. В таком случае поиск более оптимального расположения фрагмента глицина казался интересным и целесообразным. И действительно, оказалось, что изменение местоположения этого фрагмента привело к значительному увеличению мнестической (связанной с памятью)
97
активности (соединение 2.1). Углубляя эти представления было синтезировано другое соединение (2.2), концевой фрагмент которого соответствует N - концевому фрагменту главного метаболита Вазопрессина, пептиду (2.3), который влияет на память активнее самого Вазопрессина: і-1 2.1.:Х=Н
0=C-^NA;0 2.2.: X=CH2CONH2
I H 2.3.: Х=СОШ-Цит-Про-Арг-Гли^Н2
NH-CH —CONH2
X
Высокая активность соединения (2.2) позволила сделать вывод, что, возможно, Пирацетам, являющийся синтетическим аналогом метаболита известного основного пептида памяти - Вазопрессина, действует благодаря своему взаимодействию со специфическими ноотропными рецепторами, играющими ключевую роль в управлении процессами памяти.
Объединение в одной молекуле фрагментов структуры Пирацетама и ГАМК привело к соединению (2.4), обладающему низкой токсичностью, проявляющему антагонизм к действию тиосемикарбазида и выраженный антигипоксиче-ский эффект (выше такого у Пирацетама в 3 раза) [39]:
CL
N-CH2CH2CH2COOH
I
CH2CN 2.4
Хотя Пирацетам и взаимодействует в организме с теми же (или близкими по структуре) элементами ответственными за связывание ГАМК [10], рассматривать его просто как циклическую форму ГАМК неверно. Крайне низкий уровень
98
метаболизации Пирацетама, высокая стабильность пяти-членного лактамного цикла - все это делает маловероятным превращение Пирацетама в замещенную ГАМК в физиологических условиях. Вместе с тем имеется ряд особенностей, делающих Пирацетам " похожим " на ГАМК и одной из них является распределение электронной плотности в различных фрагментах молекулы Пирацетама, напоминающих соответствующие фрагменты цвиттер-иона ГАМК. Расстояние между аммониевой группой и отрицательно заряженным атомом кислорода в случае ГАМК для наиболее выгодных конформаций находится в пределах 5 - 6 A [26,27,40]. Близкое расстояние между этими элементами наблюдается и в случае Пирацетама, а также для его синтетических аналогов, о которых говорилось выше:
Основное отличие между указанными соединениями и ГАМК, на структуру которого исследователи ориентировались как на прототип "рецепторной ноотропной системы", заключается в том, что в ГАМК по концам молекулы находятся целочисленные заряды, тогда как в Пирацетаме, его аналогах и указанных выше биологически активных
99
соединениях - лишь частичные положительный и отрицательный заряды.
Казалось вероятным, что повышение зарядов (т.е. "приближение" к молекуле ГАМК) может привести к усилению биологической активности. Исходя из этих предпосылок, был синтезирован дитиоаналог Пирацетама, Дитиопирацетам, в молекуле которого разделение зарядов (за счет лучшего удержания серой отрицательного заряда) увеличено по сравнению с Пирацетамом:
Это соединение оказалось вдвое активнее Пирацетама в отношении ускорения выработки и закрепления условных рефлексов, оно оказывает положительное влияние на процессы консолидации памяти в дозах в 4-5 раз меньших, чем Пирацетам. Дитиопирацетам обладает существенно большей противосудорожной и значительно более высокой антигипоксической активностью, чем Пирацетам. Хотя он и не вошел в медицинскую практику из-за побочного тератогенного действия, подход к его синтезу - один из интересных примеров направленного получения биологически активных соединений с заданными свойствами.
В исследованиях по созданию ноотропов на основе ГАМК [1] преследовалась цель синтеза таких соединений, которые зачастую весьма сходны структурно с ГАМК, но обладали бы способностью активировать, или, наоборот, блокировать ГАМК-рецепторы. Понятно сколь это важно, если принять во внимание то, что ГАМК является тормозным медиатором в ЦНС, нейромодулятором, поддерживающим баланс между возбуждением и торможением. Нару-
Предыдущая << 1 .. 16 17 18 19 20 21 < 22 > 23 24 25 26 27 28 .. 83 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама

Clipxaab мембранно вакуумный пресс для шпонирования vacuum-press.ru.