Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 2" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 1" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 12" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 11" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 10" (Журналы)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Фармацевтика -> Жунгиету Г.И. -> "Основные принципы конструирования лекарств" -> 24

Основные принципы конструирования лекарств - Жунгиету Г.И.

Жунгиету Г.И., Гранин В.Г. Основные принципы конструирования лекарств — Кишенев, 2000. — 352 c.
ISBN: 9975-917-42-9
Скачать (прямая ссылка): osnovprinclekarstv2000.pdf
Предыдущая << 1 .. 18 19 20 21 22 23 < 24 > 25 26 27 28 29 30 .. 83 >> Следующая

X-CH-CH2-NH2
ОН
Норадреналин: X=OH Дофамин: X=H
HO-CH-CH-NH2
CH3
ОН
(1R, 28)-Метараминол
105
X-CH-CH-NH2
Тирамин: X=Y=H
(1R, 28)-п-Оксинорэфедрин: X=OH, Y=CH3 (И)-Октопанин: X=OH, Y=H
CH3 I
X—CH-CH-NH-Y
(З)-Амфетамин (Фенамин): X=Y=H
(1R, 38)-Эфедрин: X=OH, Y=CH3
CH3
H2-CH-NH-C2H5
(8)-Фенфлюрамин
сн:
о Il
,C-ISlH 0-C=NH
CF,
(R)-A30KCOflOH (Пемолин)
(R)- 2-Бензгидрилпиперидин: X = Н, Y = CH2 (R)- Пипрадрол (Пиридрол): X = ОН, Y = CH2 (S)- а-Тиоморфолинил-2-бензгидрол: X = ОН,
Y = S
_ СН\
COOCH3
(Ш,28)-Меридил (Метилфенидат) 106
Во всех случаях дана абсолютная конфигурация асимметрических атомов углерода в указанных препаратах, что, как это будет показано в дальнейшем, не только определяет уровень их биологической активности, но и является инструментом для понимания некоторых деталей механизма и, тем самым, для планирования новых поисковых исследований на данном направлении.
Кроме высвобождения норадреналина из нейрональных депо важнейшую роль играет, как уже было указано, его нейрональный (обратный) захват. Вообще инактивацию медиатора можно в целом описать следующим образом:
Инактивация норадреналина
обратный захват °кисление О - метилирование внутрь нервов моноаминсжси- катехол - О - метил-дазои трансферазой
Характерной особенностью обратного захвата является стереоизбирательность: из двух изомеров медиатора с наибольшей скоростью захватывается (R)- норадреналин, он же отчетливо накапливается в везикулах в больших количествах. Существенно, что после уничтожения везикулярного резерва резерпином скорость захвата (R)- и (S)- норадреналина, т. е. именно депонирование, является стереоселектив-ным процессом.
Известно, что угнетение обратного захвата медиатора (процесса, который также как и его высвобождение приводит к повышению его концентрации вблизи синаптической щели) может быть обеспечено разными путями. Это - блокада транспорта норадреналина через нейрональную мембрану (так действуют Кокаин и трициклические антидепрессанты) или предотвращение возможности накапливания его
107
внутри везикул (так действуют Резерпин и указанные выше непрямые а-симпатомиметики). Захват и депонирование можно представить как последовательную смену процессов:
1. перенос норадреналина через нейрональную мембрану НА ...T1 =^== НА + T1, где Ti - транспортная система
нейрональной мембраны (стереоизбиратель-ность нехарактерна);
2. перенос норадреналина в нейрональное депо
НА + Тг ^== НА.. .T2) где: T2 - транспортная система
везикулярной мембраны (стереоизбирательна);
3. накапливание норадреналина в депо
НА. ..T2+ M =^==Т2+. НА-.. М, где: M - матрица,
удерживающая медиатор в депо (стереоизбирательна).
Экспериментальным путем установлено, что имеется по меньшей мере два типа нейрональных депо: стабильные (разрушаются под действием резерпина) и лабильные (резерпиноустойчивые).
Разумеется, действие ?-фенилэтиламинов вовсе неодинаково в случае различных структур. Например, Дофамин, Метараминол, Октопанин, п-Оксинорэфедрин способны оказывать, подобно медиатору, прямое действие на а-адрено-рецепторы. Однако, для этих препаратов (и остальных приведенных выше соединений) характерно и непрямое а-сим-патомиметическое действие, связанное со способностью вытеснять норадреналин из нейрональных депо и угнетать его обратный захват. Инструментом для рассмотрения этих процессов под влиянием рассматриваемых лекарственных препаратов является стереоизбирательность их действия. На основании литературных данных при сравнении структуры норадреналина со структурой Апоморфина (действующего на центральные дофаминергические нейроны и обладающего свойствами непрямого симпатомиметика) было сделано заключение о близкой к плоскостной структуре молекулы
108
медиатора (в момент взаимодействия с рецепторной системой), все функциональные фрагменты которой способны одновременно взаимодействовать с матрицей. По принципу максимальной близости к такой "стандартной" молекуле норадреналина построены молекулярные модели остальных гх-симпатомиметиков. При этом показано, что для соединений, имеющих объемистые заместители для активных изомеров взаимодействие с рецептором возможно, тогда как для неактивных заместители направлены таким образом, что взаимодействие с матрицей полностью ингибировано. Таким образом удалось объяснить стереоспецифичность взаимодействия а-симпатомиметиков с матричной системой. Исходя из этих представлений становится ясным различие в биологической активности оптических изомеров при их взаимодействии с адренергическими системами.
Можно отметить, что центральное стимулирующее действие амфетамина меньше зависит от предварительного введения резерпина, по сравнению, например, с Пипрадролом. Объясняется это тем, что Пипрадрол и другие подобные препараты действуют на стабильные, а амфетамин - на невезикулярные (лабильные) депо норадреналина. Такое различие в поведении препаратов объясняется различием в их способности проникать через липофильные мембраны [9]: фармакологические свойства препаратов коррелируют с их липофильностью. Так для Меридила и Пипрадрола, которые после применения резерпина утрачивают способность оказывать возбуждающее действие, но не теряют симпато-миметический эффект после угнетения синтеза катехолами-нов а-метил-п-тирозином [48], характерна достаточно высокая липофильность (это препараты 1-ой группы). Напротив, амфетамин и эфедрин, способные вызывать симпатомиме-тический эффект после опустошения депо резерпином при условии сохранения естественного синтеза медиатора в нейроне [53] являются гидрофильными, не переходящими в
Предыдущая << 1 .. 18 19 20 21 22 23 < 24 > 25 26 27 28 29 30 .. 83 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама