Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 2" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 1" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 12" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 11" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 10" (Журналы)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Фармацевтика -> Жунгиету Г.И. -> "Основные принципы конструирования лекарств" -> 35

Основные принципы конструирования лекарств - Жунгиету Г.И.

Жунгиету Г.И., Гранин В.Г. Основные принципы конструирования лекарств — Кишенев, 2000. — 352 c.
ISBN: 9975-917-42-9
Скачать (прямая ссылка): osnovprinclekarstv2000.pdf
Предыдущая << 1 .. 29 30 31 32 33 34 < 35 > 36 37 38 39 40 41 .. 83 >> Следующая

в) липофильная область небольшого объема (например, метальная группа);
г) наличие основного центра или протоно - связывающего акцептора на противоположном конце молекулы по отношению к карбонильной группе;
д) общая приблизительно плоскостная топография молекулы.
Сходство этой модели с ц-АМФ и обуславливает ингибирование ФДЭ-Ш. Подробное рассмотрение структурных проблем и биологической активности кардиотоников можно найти в работе /29/.
Основываясь на указанной выше модели были синтезированы соединения, имеющие определенное сходство с упомянутыми выше препаратами Амринон и Милринон, являющимися по своей структуре гидрированными производными хинолона-2 и индолохинолонами: ? R1
кулы;
151
Биологические испытания показали, что большинство изученных соединений обладают отчетливым положительным инотропным действием, причем их активность в ряде случаев превышает активность применяющихся в медицинской практике лекарств.
В поисках новых кардиотоников были рассмотрены структуры известных препаратов - Эноксимона и Пирокси-мона. При сравнении их структур с соединением (3.1) был сделан вывод о неочевидном, но определенном структурном сходстве рассматриваемых систем. Связь между бензольным и пятичленным циклом в указанном соединении создает "закрепленную" форму с противоположно направленными карбонильными группами, а винилогичный енами-новый фрагмент создает в пиррольном цикле электронные соотношения, близкие к тем, которые характеризуют ими-дазольное кольцо. Понятно, что трициклическая структура в соединении (3.1) близка к планарной - тем самым выполняются основные условия "пятиточечной модели". Из числа структур этого типа соединение (3.1; R=R^CH3) по максимальной инотропной эффективности превосходит Милринон.
о
Пироксимон
152
§ 3. Антигипертензивные средства
Артериальная гипертензия диагностируется у 8-25% взрослого соединения развитых стран. Современные лекарственные средства для ее лечения включают препараты, действующие на центральные и периферические адренерги-ческие механизмы регуляции сосудистого тонуса (такие, как алкалоиды раувольфии, а- и ?- адреноблокаторы, симпато-литики и др.), диуретики, антагонисты катионов кальция, агонисты калиевых каналов, сосудорасширяющие вещества. Антигипертензивные препараты (устаревший термин - гипотензивные средства), используемые для понижения артериального давления, разделяют в соответствии с механизмом их действия на следующие пять классов [11]: 1. Антиадре-нергические средства (Клофелин, Гуанфицин, Метилдофа, Резерпин и др.); 2. периферические вазодилататоры; 3. Диуретики; 4. Антирениновые средства; 5. ганглиоблокаторы. Важнейшей среди указанных групп соединений, влияющих на артериальное давление, следует, по-видимому, считать группу, включающую ингибиторы ренин-ангиотензивной системы организма, к которым относятся ингибиторы ренина, антагонисты ангиотензина - II и, как наиболее значительная и наиболее подробно изученная группа - ингибиторы анги-отензин-конвертирующего фермента (АКФ), дипептидил-карбоксипептидазы. При получении препаратов именно этой группы особенно ярко просматриваются возможности направленного синтеза лекарств на основе биохимических и фармакологических представлений и подробного изучения модификации базовых структур.
АКФ катализирует не только превращение ангиотензина -I (малоактивного декапептида) в прессорный ангиотензин -II, но и анактивирует депрессорный пептид брадикинин. Это металлофермент, содержащий цинк, с молекулярной массой 180.000 - 190.000 и оптимумом действия в области
153
pH 6,8 - 7,2. Действие фермента определяется тем, что он
брадикинина и дипептид Гис-Лей от ангиотензина - I (до ангиотензина - II). Понятно, что суммарным эффектом действия фермента является повышение артериального давления. Участие в функционировании важнейших систем -ренин-ангиотензивной и калликреин-кининовой делает его ключевым ферментом, осуществляющим контроль за указанными системами, поддерживающими уровень артериального давления путем воздействия на тонус периферических сосудов, баланс электролитов, влияние на центральные механизмы регуляции кровообращения. Все вышесказанное и явилось основой для обширных поисковых исследований направленных на создание нового поколения анти-гипертензивных препаратов способных ингибировать образование прессорного ангиотензина - II2 и препятствовать разрушению гипотензивного брадикинина3 [25,38].
Поисковые исследования являются ярким примером направленного конструирования лекарственных средств с учетом природы фермента и пептидного строения первого из его ингибиторов - Тепротида, выделенного ранее из яда южноамериканской змеи.
При изучении действия на АКФ дипептидов образующихся при расщеплении субстратов был сделаны следующие основные выводы. Во-первых, С - концевая карбоксильная группа этих соединений выполняет ключевую фун-
2 Повышение давления за счет ангиотензина-П связано с сужением сосудов, стимуляцией секреции альдостерона и катехоламинов надпочечниками; увеличение секреции альдостерона приводит к уменьшению диуреза и выведению ионов натрия при повышенной экскреции ионов калия.
Предыдущая << 1 .. 29 30 31 32 33 34 < 35 > 36 37 38 39 40 41 .. 83 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама