Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 2" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 1" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 12" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 11" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 10" (Журналы)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Фармацевтика -> Жунгиету Г.И. -> "Основные принципы конструирования лекарств" -> 36

Основные принципы конструирования лекарств - Жунгиету Г.И.

Жунгиету Г.И., Гранин В.Г. Основные принципы конструирования лекарств — Кишенев, 2000. — 352 c.
ISBN: 9975-917-42-9
Скачать (прямая ссылка): osnovprinclekarstv2000.pdf
Предыдущая << 1 .. 30 31 32 33 34 35 < 36 > 37 38 39 40 41 42 .. 83 >> Следующая

3 Гипотензивный эффект хининов связан с диуретическим эффектом, стимуляцией биосинтеза простагландинов, в частности, простагланди-нов типа E и простациклина, обладающих сосудорасширяющим действием.
отщепляет дипептид
группы
154
кцию в связывании ингибитора с ферментом. Во-вторых, в положении 3 от С - концевой группы в ингибиторе необходимо иметь аминокислоты с арильными или гетарильными фрагментами (фенилаланин, триптофан), т.е. необходимы гидрофобные заместители в этом положении. В-третьих, принципиальная роль принадлежит оптической конфигурации, т.е. взаимодействие с ферментом является стереоспе-цифичным. Кроме того, важнейшая роль принадлежит катиону цинка в активном центре фермента. В этом отношении существенно, что неспецифическое ингибирование АКФ могут осуществлять такие металлосвязывающие соединения, как ЭДТА, фенантролин, тиолы - цистеин, пени-цилламин, 2,3-димеркаптопропанол.
На одном из первых этапов поиск ингибиторов непептидной структуры привел к D-2-бензилянтарной кислоте: связывание с ферментом в этом случае осуществляется за счет ионного взаимодействия аниона I-COO и гидрофобного взаимодействия бензильной группы.
В целом, основные идеи поиска ингибитора АКФ (что в принципе относится, вероятно, к поиску различных ингибиторов ферментов вообще) могут быть выражены в общем виде следующим образом:
—CH—CONH—CH—CONH—CH-COOH Субстрат
R2 R1 R
-СН-СООН H2N—CH-CONH—CH-COOH
4 3 2 1 НООС-СН2-СН-СООН
CH2-CeHs
R' J
R Г
Продукты ферментативной реакции
155
R' R
Г F
Н0ОС-СН2—CH-CONH-CH-COOH
Предполагаемые ингибиторы-аналоги продуктов реакции
Руководствуясь этими соображениями был осуществлен синтез большой группы соединений и получен довольно сильный ингибитор АКФ - 0-2-метилсукцинил-Ь-пролин:
Предполагалось, что ? - карбоксильная группа взаимодействует с катионом цинка в активном центре фермента. Исходя из структуры этого соединения было постулировано, что для эффективного связывания с активным центром фермента необходимо выполнение следующих условий: 1. Наличие гидрофобных групп в области метиленовых группировок фрагмента пролина и в области, где находится а - метальная группа; 2. ионное взаимодействие 2-СОО с положительно заряженным участком фермента (гуанидино-вым остатком аргинина в виде катиона); 3. межмолекулярная водородная связь между карбонильным атомом кислорода и X-H - группировкой в молекуле энзима; 4. взаимодействие какой-либо полярной группы ингибитора с катионом цинка в активном центре энзима.
В полной мере такая ситуация реализована в структуре высокоактивного ингибитора АКФ, 0-3-меркапто-2-метил-пропаноил-Ь-пролина, высоко-активного средства для лечения гипертонической болезни и застойной сердечной недостаточности - Каптоприла (Капотена, Тензиомина):
4
Н00С-СН2—CH
? а
СНз F
COOH
156
9Нзп
HS-CH2-CH
? a
Каптоприл
''COOH
Каптоприл является представителем принципиально новой группы антигипертензивных средств, обладающих способностью вмешиваться в метаболизм ренинангиотензи-вной системы путем подавления активности превышающего фермента или блокадой ангиотензивных рецепторов .
Важно то, что этот препарат весьма эффективен при гипертензивных состояниях и практически не влияет на нормотензивных людей и животных.
Подробное изучение зависимости биологической активности от структуры потенциальных ингибиторов позволило значительно лучше представить себе тонкие взаимоотношения фермент-субстрат. В приведенной ниже таблице эта зависимость характеризуется величинами Is0 - концентрации, вызывающей 50%- ное торможение активности АКФ из легких кролика: ^
Y-CH2-CH-C-N-
X Y Z R I50 (мм)
о COOH L-COOH H 330
о COOH L-COOH D-CH3 22
о SH L-COOH H 0.15
о SH L-COOH D-CH3 0.023 (Каптоприл)
о SH H D-CH3 250
Н2 SH L-COOH H 240
О он L-COOH H >4000
Установлено, что активность ренина у одних больных может быть слишком низкой, тогда как у других - наоборот, слишком высокой.
157
Как это видно из приведенных данных все базовые фрагменты, входящие в молекулу Каптоприла критически необходимы для эффективного ингибирования фермента. Замена сульфгидрильной группы на карбоксильную при отсутствии а - метильного заместителя снижает активность более чем на 5 порядков, а при наличии а - метильной группы на 4 порядка. Простое элиминирование а - метильного заместителя приводит к снижению ингибирования на 1 порядок. При отсутствии 2 - COOH - группы соединение менее активно по сравнению с Каптоприлом на 5 порядков, также как и соединение, лишенное карбонильной группы и а - метильной группы. Наконец, замена сульфгидрильной группы на гидроксильную делает соединение практически неактивным, тогда как при введении вместо меркаптогруппы заместителя способного взаимодействовать с катионом цинка активность не только сохраняется, но даже увеличивается: Зависимость константы ингибирования Ki от
особенностей строения Каптоприла и его аналогов
COOH
R
Ki (мм)
-CH2SH (Каптоприл)
0,0017
D
011 Il -CH2-C-NHOH
0,6
/ОН —NH-P-OC6H5 4O
0,001
158
Повторим, что критическим фактором является и фактор стереохимический. При замене L-пролина на D-пролин с сохранением всех остальных структур фрагментов Каптоп-рила ингибиругощая способность падает на 4 порядка, а при изменении конфигурации а - метальной группы - на 1 порядок.
Предыдущая << 1 .. 30 31 32 33 34 35 < 36 > 37 38 39 40 41 42 .. 83 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама