Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 2" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 1" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 12" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 11" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 10" (Журналы)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Фармацевтика -> Жунгиету Г.И. -> "Основные принципы конструирования лекарств" -> 37

Основные принципы конструирования лекарств - Жунгиету Г.И.

Жунгиету Г.И., Гранин В.Г. Основные принципы конструирования лекарств — Кишенев, 2000. — 352 c.
ISBN: 9975-917-42-9
Скачать (прямая ссылка): osnovprinclekarstv2000.pdf
Предыдущая << 1 .. 31 32 33 34 35 36 < 37 > 38 39 40 41 42 43 .. 83 >> Следующая

Поиск других ингибиторов АКФ среди аналогов Кап-топрила привел к созданию других антигипертензивных препаратов, из которых следует выделить Эналаприл, Лизи-ноприл, Цилазаприл (последний не содержит остаток пролина):
—CH2-CH2 СНз
H5C2OOC 1I1 [J) H H
Эналаприл
"'COOH
\3-сн2-сн2 (ch2)4_nh2
HOOC-C-N--jp
HHO
Лизиноприл
"'COOH
СООС2Н5 О COOH
^^(C^JaCH-NH-r^N^ Цилазаприл
При исследовании свойств Ангиотензина было установлено, что он связывается с рецепторами стенок кровеносных сосудов ATi, что и приводит в конечном итоге к повышению артериального давления. Следовательно, возможным
159
путем предотвращения гипертензии можно было бы считать блокаду ATi - рецепторов. В настоящее время имеются первые успехи и в этой области, и практическое применение уже получил первый непептидный блокатор указанных рецепторов, Лозартан:
CH2OH
Поиск антигипертензивных средств, в том числе - ингибиторов АКФ, интенсивно продолжается, поэтому представляется целесообразным остановиться на некоторых исследованиях, имеющих теоретическое значение и открывающих новые перспективы для дальнейших поисков.
Рассмотрение структуры Каптоприла и подробное осмысление обсужденных выше результатов показывает, что аминокислотный фрагмент. имеет важнейшее значение для проявления антигипертензивной активности. Исходя из этого было высказано предположение 151, что инактивация препаратов в организме может быть результатом их периферического энзиматического декарбоксилирования. Таким образом казалось вероятным, что предотвращение такого процесса могло бы привести к усилению действия Каптоприла и его аналогов. Действительно, оказалось, что применение Каптоприла в присутствии известных ингибиторов периферического декарбоксилирования - гидразидов карбоксильных кислот (ацетилгидразин, гидразид циануксусной кислоты, изониазид) приводит к значительному усилению и пролонгированию действия препарата. При этом было пока-
160
зано, что на активность гипотензивных препаратов, не имеющих аминокислотных остатков, таких, как Резерпин и Пра-зозин, гидразиды кислот не оказывают никакого влияния.
НзСО
Резерпин h3c000J
N-C
. <5
Празозин
о-со
ОСНз
ОСНз
Исходя из фрагментов, составляющих структуру Каптоприла, был осуществлен синтез нового класса ингибиторов АКФ - амидиномер-каптокислот (3.2), обладающих высокой антигипертензивной активностью, которая также существенно усиливается при совместном применении с Изониазидом [4]:
(CH2)n-i COOH
I
R
В развитие изложенной выше идеи были сделаны попытки включить в структуру соединений, имеющих сходство с Каптоприлом, гидразидную функцию, чтобы соединение проявляло одновременно антигипертензивную активность (по принципу ингибирования АКФ) и свойства ингибиторов периферического декарбоксилирования.
161
На первом этапе исследования в качестве объекта были выбраны аналоги оригинального препарата Метиоприла, содержащего многие элементы необходимые для ингибирования АКФ и антигипертензивное действие которого также усиливается при совместном введении гидразидов кислот /6/:
НзС^^М^ Х Метиоприл:Х=ОН, Y=CH3CO
0 3.3: X=NH-NH-COCH3, Y=H
O=C-CHa-CH2-SY
Полученное при этом соединение (3.3) в концентрации 4TO"5 M тормозит активность АКФ на 50 % и проявляет высокую активность, хотя и в несколько менее выраженной степени, чем Каптоприл. Синтезированное в ходе этого же исследования соединение (3.4) по многим показателям приближается к Каптоприлу, хотя и не превосходит его:
СI (з
H2N-NH—C-CH2CH2—CH-CO-NH- сн-с-сж
и і і N5M
О NH-Ts COOH
3.4.
Приведем еще один пример поиска лекарственных средств на основе структурных соображений. Известно, что у производных тиазолидин-4-карбоксильной кислоты в водных средах расщепляется цикл с образованием соответствующих меркаптосоединений. Учитывая это на основе указанных кислот получены производные тиазолидино/3,4-а/пипе-разиндиона-5,8 (3.5), которые легко расщепляют свой цикл с образованием соединений, обладающих значительным структурным сходством с Каптоприлом:
162
HS
N
N
3.5.
H
Наличие указанных фрагментов может приводить к сходному взаимодействию с активным центром молекулы энзима. Установлено, что использованные в этом исследовании в качестве исходных соединений действительно проявляют свойства характерные для антигипертензивных препаратов ингибиторов АКФ /8/.
Ряд веществ этого типа обладает не только антигипер-тензивной активностью, но и способны изменять болевую чувствительность (ранее было показано, что такие свойства характерны и для Каптоприла) /27/.
Антиаритмические средства применяют для предупреждения либо устранения нарушения сердечного ритма. Нормализация ритма достигается посредством четырех механизмов: 1. блокада натриевых каналов; 2. блокада кальциевых каналов; 3. удлинение эффективного рефрактерного периода; 4. блокада адренергических и холинергических влияний на сердце. Поиск антиаритмических средств, т.е. препаратов, обеспечивающих ритмичную работу миокарда, относится к первоочередным задачам фармакологии по той причине, что аритмии сопровождают большую часть заболеваний сердечно-сосудистой системы. Таковыми считаются лишь средства, воздействующие непосредственно на сердечную мышцу и нормализующие основные функции миокарда: возбудимость, проводимость, сократимость, автоматизм. Сюда не относятся препараты, которые стабилизируют работу сердца путем воздействия на внешние по отношению к миокарду факторы.
Предыдущая << 1 .. 31 32 33 34 35 36 < 37 > 38 39 40 41 42 43 .. 83 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама