Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 2" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 1" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 12" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 11" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 10" (Журналы)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Фармацевтика -> Жунгиету Г.И. -> "Основные принципы конструирования лекарств" -> 40

Основные принципы конструирования лекарств - Жунгиету Г.И.

Жунгиету Г.И., Гранин В.Г. Основные принципы конструирования лекарств — Кишенев, 2000. — 352 c.
ISBN: 9975-917-42-9
Скачать (прямая ссылка): osnovprinclekarstv2000.pdf
Предыдущая << 1 .. 34 35 36 37 38 39 < 40 > 41 42 43 44 45 46 .. 83 >> Следующая

/////// -белок.
172
Связывание оксида азота железом определяет, по-видимому, и активацию растворимой гуанилатциклазы (РГЦ), которая ответственна за трансформацию ГТФ в цГМФ и вызванные этим биохимические и биологические эффекты. Полагают, что NO нитрозирует гем-РГЦ с образованием нитрозил-гем-комплекса, в котором железо выведено из плоскости порфиринового кольца. Структура комплекса становится подобной структуре протопорфирина ГХ - активатора РГЦ - и наблюдается активация РГЦ. В связи с тем что обнаружено действие NO на РГЦ, изучена активация этого фермента некоторыми комплексами оксида азота с переходными металлами. Исследованы три типа нитрозоком-плексов: 1) Na2IPeNO+(CNb] (NO несет положительный заряд, нитрозоний-катион), 2) K3[CrNO(CN)5] и [CoNO(NH3)5]S04 (NO - нейтральная группа) и 3) K3[CoNO(CN)5] (NO координирован в виде аниона). Наиболее эффективным стимулятором РГЦ является нитропруссид натрия Na2[FeNO+(CN)5], активирующее действие которого обусловлено взаимодействием NO+ с гемом фермента. Нитрозокомплексы кобальта и хрома, в которых NO является нейтральной группой, незначительно активируют РГЦ, а комплексы с анионом NO- являются ингибиторами фермента. В отличие от нитро-пруссида, остальные комплексы не обладают гипотензивным эффектом, реализация которого связана с гем-зависи-мым механизмом.
Представленный выше материал указывает на целесообразность поиска соединений, способных увеличивать или уменьшать количество оксида азота в органах и тканях. Ниже приведены данные по исследованию генераторов оксида азота и ингибиторов его синтеза in vivo.
Гуанидины и родственные соединения. Как указывалось выше, именно гуанидиновый фрагмент L-Аргинина, являясь мишенью для NO-C, подвергается окислению. При этом предполагается, что субстраты связываются с NO-C в
173
первую очередь именно за счет гуанидинового фрагмента (с гемом фермента и специальным местом "гуанидинового связывания"). Поэтому можно было ожидать, что некоторые соединения, имеющие гуанидиновые или гуанидиноподоб-ные группировки, могут являться субстратами NO-C и трансформироваться с выделением NO. В первую очередь это относится к основному эндогенному субстрату - L-Аргинину. Эта аминокислота и этиловый эфир ^-Бензоил-Ь-Аргинина способны при введении in vivo снижать внутриглазное давление. Кроме того, L-Аргинин и его производные, имеющие липофильные заместители, могут использоваться при лечении ишемии сетчатки глаза. Нынче уже ясно, что эти явления обусловлены способностью L-Аргинина и его производных окисляться с высвобождением оксида азота и, соответственно, вызывать расслабление кровеносных сосудов, в результате чего снижается кровяное давление. Ряд N-гидро-ксигуанидинов также дает аддукты с нитрозирующими агентами, которые в водных растворах высвобождают оксид азота. Структура этих аддуктов не установлена, но показано, что они стабильны до растворения. В водных растворах они разлагаются. С использованием меченых нитрози-рующих агентов показано, что 15NO включается в структуру аддукта и именно этот атом азота (15N) теряется при разложении. Фармакологические испытания показали релаксацию сосудов под воздействием этих соединений, причем более лабильные аддукты дают короткую и резкую релаксацию, а медленно разлагающиеся - более растянутый во времени ответ меньшей интенсивности.
I ? - Аминоизотиоурониевая соль (3.8) при pH 7 полностью превращается в ? - Меркаптогуанидин (3.9). Окисление последнего с образованием оксида азота сопровождается захватом его меркаптогруппой, что приводит к S-Нитрозо-тиолу (3.10) - тем' самым обеспечивается депонирование оксида азота [34]:
174
H2N
Br
.+.
s—c
3.8.
\ H+
NH2
г г\ -
V
JH2N NH2 ¦HBr
HS
V/
Br NH2
HN-C
NH2
3.9.
02
HS
,0
ONS
N0 +
HN-C
NH2
HN-C
3.10.
NH2
Оказалось, что гуанидин (3.11), существенно слабее, чем тиол (3.19.) активирует РГЦ и обладает меньшим анти-гипертензивным эффектом, что, возможно, подтверждает целесообразность поиска таких систем, в структуре которых, наряду с фрагментами, ответственными за высвобождение N0, содержались бы "ловушки", способные удерживать и сохранять некоторое время оксид азота.
MeS
л
HN-C
3.11.
\
NH
NH2
NRR'
3.12
NH2
Соединения (3.12 ) при окислении также образуют оксид азота и, в зависимости от заместителя при атоме азота, проявляют более или менее выраженную способность активировать РГЦ и антигипертензивную активность in vivo [17]. При этом отмечается, что химическое окисление N-гидроксигуанидинов типа (3.13 и 3.14) протекает с высвобождением оксида азота только в случае использования
175
тетраацетата свинца и калий феррицианид/пероксида водорода, способных направлять процесс по желаемому пути.
Интересно, что химическое окисление не приводит к мочевинам - продуктам, подобным цитруллину, образующемуся при окислении аргинина. Это еще раз подчеркивает ферментативный путь окисления производных гуанидина in vivo. Отметим, что окисление другими реагентами приводит к HNO, которая димеризуется до HON=NOH. Разложение последнего дает N2O и H2O.
Предыдущая << 1 .. 34 35 36 37 38 39 < 40 > 41 42 43 44 45 46 .. 83 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама