Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 2" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 1" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 12" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 11" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 10" (Журналы)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Фармацевтика -> Жунгиету Г.И. -> "Основные принципы конструирования лекарств" -> 41

Основные принципы конструирования лекарств - Жунгиету Г.И.

Жунгиету Г.И., Гранин В.Г. Основные принципы конструирования лекарств — Кишенев, 2000. — 352 c.
ISBN: 9975-917-42-9
Скачать (прямая ссылка): osnovprinclekarstv2000.pdf
Предыдущая << 1 .. 35 36 37 38 39 40 < 41 > 42 43 44 45 46 47 .. 83 >> Следующая

Нитроэфиры. Для производных, содержащих гуаниди-новый или модифицированный гуанидиновый фрагмент, основным направлением генерации NO является окисление. Напротив, для образования оксида азота из нитратных вазо-дилятаторов (препаратов типа нитроглицерина) требуется восстановление. В настоящее время очевидно, что корона-рорасширяющее действие нитроэфиров связано с увеличенным выделением оксида азота, донорами которого они являются. Нитраты традиционно используются для лечения стенокардии, но, возможно, показания к их применению могут быть расширены в направлении лечения сахарного диабета, атеросклероза, сосудистого спазма. В ряде работ предложены новые типы соединений, например, нитрокси-алкилкумарины, активность которых в отдельных случаях в 2-10 раз превышает активность нитроглицерина. Новый препарат - производное бензоксазина (3.15) с улучшенным действием на коронарные сосуды находится во второй фазе клинического исследования. Ряд производных оксазина, тиазина и пиримидина (соединения 3.16) проявляют анти-ишемическую активность.
3.14.
NHOH
NH
3.13
176
.(CH2)IiONO2
3.15.
3.16.
Y= О, NH, S; X=O, S; n=2, З
Если вазорелаксирующее действие нитроглицерина находится на достаточно высоком уровне, то по ингибирова-нию агрегации, тромбоцитов этот препарат заметно уступает S- и N-нитрозосоединениям. К числу новых соединений -доноров оксида азота относится Нитрофенак - диклофенак 6-нитроксибутиловый эфир.
Нитрофенак близок к Диклофвнаку натрия (Вольтарен, Ортофен) по противовоспалительному и жаропонижающему действию, но его антитромботическая активность (свойственная донорам NO) значительно выше. Но главное достоинство (по сравнению с диклофенаком натрия) — значительное снижение гастротоксичности без потери способности ингибировать простагландиновый синтез, что приписывают наличию нитроэфирного фрагмента.
Одной из наиболее важных проблем применения нитратов в медицине является развитие эффекта толерантности, который относят к различным механизмам блокады или
H2COONa
Диклофенак натрия (Вольтарен, Ортофен)
177
метаболизма нитроглицерина и (или) с эффектами его активного метаболита - оксида азота. Выдвинуто предположение, что толерантность вызвана быстрым истощением внутриклеточных запасов цистеина или, в более общем виде, дефицитом соединений, содержащих меркаптогруппы. В этой связи были разработаны методы синтеза доноров N0, содержащих в молекуле меркаптогруппу. Синтезированные соединения - весьма эффективные сосудорасширяющие средства, сильные доноры оксида азота и активаторы РГЦ. Наибольшей активностью среди них обладает соединение (3.17).
Недавно было подтверждено, что именно истощение запасов меркаптогрупп является причиной развития толерантности к нитратам. Были синтезированы соединения, имеющие наряду с ОгЧОг-группами тиазолидиновый фрагмент, при гидролизе которого образуются свободные мер-каптосоединения. Фармакологическое исследование показало, что наличие в системе, наряду с высвобождающимся оксидом азота, высвобождающихся меркаптогрупп предотвращает нитратную толерантность.
Скорость реакции нитроглицерина с тиолами невелика и существенно меньше развития терапевтического эффекта этого препарата, из чего было сделано заключение об энзи-матическом образовании оксида азота из нитроглицерина in vivo. При этом структура тиолов имеет принципиальное значение. Все тиолы разлагают нитраты до нитрит - аниона, но только некоторые из них (цистеин, N-ацетилцистеин) -до оксида азота. Если образуется NO (даже вместе с NO2"), наблюдается активация РГЦ, если только NO2" - активации
3.17
О CH2SH
178
РГЦ нет. Объясняются эти различия в поведении тиолов возможностью протекания внутримолекулярной перегруппировки тионитрат -> сульфенилнитрит.
PONO2 + R'SH —>> POH + R1SNO2,
»> R'SSR' + HNO2,
R'SN02+R'SH 1°
Ў О
R'SONO—
-NO
R'S—NO—> R'p-
IP
O
—S
О ООО
Другие нитро-, нитрозо- и родственные соединения.
Не только O-нитро-, но и N-нитропроизводные могут служить генераторами оксида азота. В качестве примера отметим исследование ряда N-нитропиразолов (PzNO2) [35], которые с тиоловыми соединениями (цистеин) взаимодействуют по схеме:
PzNO2 + 2RSH —> PzH + RSSR + HNO2,
Ряд
RSH + HNO2 —> RSNO + H2O,
2RSN0 ~> RSSR + 2NO исследований посвящен изучению
соединении,
содержащих N-нитрозогруппу. Изучена серия N-метил-ІМ-нитрозоанилинов, которые, как оказалось, способны S-нитрозировать цистеинсодержащие ферменты, например папаин, и тем самым создавать стабильные NO-депо.
N-Нитрозосоединения (3.18) и (3.19), обладающие выраженным мутагенным действием, способны проявлять также сосудорасширяющие свойства.
?NO
O2N
Ho^VY
>=Ч ,о 4COMe
O2N
3.18
COMe
179
Ряд исследований посвящен изучению производных N-нитрозо^-алкоксисоединений. Так, соединения RN(NO)OR' способны эффективно продуцировать оксид азота, что может вызвать их более значительную канцерогенную активность по сравнению, например, с N-нитрозодиметиламином.
К рассмотренным исследованиям близко примыкают работы по изучению окисления соединений, имеющих в своей структуре фрагменты со связью N-O. К ним относятся нитроны, образующие оксид азота при фотолизе и активирующие РГЦ; нитроксил (HNO), проявляющий биологические эффекты, подобные N0; пероксинитриг (ONOO-O, который дает NO при взаимодействии с глюкозой и расслабляет сосуды (реакция ингибируется оксигемоглобином), N-гидроксибен-золсульфамид - кислота Пилота. Интересными объектами для изучения генерации оксида азота оказались оксимы - большинство этих соединений генерируют NO при окислении. Интересно, что наибольший выход оксида азота зафиксирован для соединений, у которых в непосредственной близости к оксимной функции находится фенольный гидроксил.
Предыдущая << 1 .. 35 36 37 38 39 40 < 41 > 42 43 44 45 46 47 .. 83 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама