Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 2" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 1" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 12" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 11" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 10" (Журналы)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Фармацевтика -> Жунгиету Г.И. -> "Основные принципы конструирования лекарств" -> 42

Основные принципы конструирования лекарств - Жунгиету Г.И.

Жунгиету Г.И., Гранин В.Г. Основные принципы конструирования лекарств — Кишенев, 2000. — 352 c.
ISBN: 9975-917-42-9
Скачать (прямая ссылка): osnovprinclekarstv2000.pdf
Предыдущая << 1 .. 36 37 38 39 40 41 < 42 > 43 44 45 46 47 48 .. 83 >> Следующая

Отсюда сделан вывод о возможной роли фенольной о-гидроксильной группы как переносчика оксида азота, стабилизирующего его например, в виде О-нитритов или O-нитратов. Соединение (3.20), содержащее одновременно оксимный фрагмент и нитрогруппу, при pH 7.5 быстро окисляется в дикетон (3.21) с выделением N0. Оно является сильным сосудорасширяющим средством, активирует РГЦ, увеличивает уровень внутриклеточного цГМФ.
Me Me
4^NOH conh2
Me Me
3.20.
02
-н20
[О]
3.21.
О
о
+ NO.
c0nh2
180
Имеются сведения о 5- нитрофуранах и 5-нитроимид-: азолах, которые, в присутствии аскорбиновой кислоты (как і восстановителя) образовывали нитрозильные комплексы с гемоглобином, т.е. высвобождали оксид азота. В заключение укажем на образование NO при фотолизе 2-метил-2-нитрозопропана. Это соединение способно при облучении вызывать релаксацию сосудов, активировать РГЦ и соответственно повышать уровень цГМФ в биологических растворах.
Нитрозотиолы. Это, пожалуй, самая обширная и наиболее подробно изученная группа экзогенных генераторов оксида азота. Это обусловлено, во-первых, простотой синтеза S-нитрозотиолов и получением их в чистом виде и стабильном (преимущественно в твердом) состоянии, во-вторых, их способностью к относительно быстрой деградации в водных растворах при физиологических значениях pH с выделением NO без необходимости редокс-активации. Полагают, что образование NO основано на гемолитическом разрыве связи S-N:
2RSN0 —^2RS'+ 2NO,
2RS' — RSSR,
4NO + O2 + 2H2O —- 4HNO2.
Образованию NO сопутствует возникновение радикала RS', который настолько нестабилен, что не может быть детектирован с помощью спектроскопии ЭПР.
Вместе с тем, серьезной помехой на пути применения нитрозотиолов может стать промежуточное образование тиил-радикалов, способных, в частности, необратимо модифицировать сульфгидрильные группы в молекулах энзимов (транснитрозирование).
Рассмотрение проблемы транснитрозирования основано, например, на изучении свойств Б-нитрозо-М-ацетилпеници-лламина (3.22) и S-нитрозоглутатиона (3.23):
181
о
IJ PH2SNO
ноос^\>Ч X
CH3CO-NH-CH-COOH N{. Ц Ct=O
i 1чп2 п
H3C-C-SN = O 3.23.
NH
322- CH3 СНгСООН
Нитрозопроизводное пеницилламина малостабильно и легко разлагается до соответствующего дисульфида и N0, тогда как растворы нитрозоглутатиона стабильны на протяжение многих часов. Тем не менее оба соединения одинаково активны в отношении релаксации сосудов, но производное глутатиона более активно как ингибитор агрегации тромбоцитов. Вместе с тем в присутствии цистеина нитрозоглутатион образует S-нитрозоцистеин ~ нестабильное соединение быстро генерирующее оксид азота. В конечном итоге образование оксида NO в присутствии тиолов в организме происходит с одинаково высокой скоростью. Следовательно, весьма вероятно, что именно транснитрозирование и представляется как преимущественный механизм гипотензивного эффекта S-нитрозотиолов.
S-Нитрозокаптоприл по своей структуре является гибридной молекулой, способной воздействовать на обе важнейшие системы, поддерживающие артериальное давление в живом организме, и вызывать вазодилятацию как путем активирования растворимой гуанилатциклазы (РГЦ), так и путем ингибирования ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ) [37].
і-1 Действительно показано, что это
^JL4. соединение обладает сосудорасширя-
N COOH ющими свойствами, ингибирует АКФ
„_' „ и может использоваться при лечении
О—С—CH—SN = H
і u гипертензии и различных сердечно-
Ql-J3 сосудистых заболеваний.
S-Нитрозокаптоприл
182
Комплексы оксида азота с нуклеофилами. В качестве доноров оксида азота NO в настоящее время используются ноноаты (3.24), соединения, в которых фрагмент O=N-N=O формально связан с нуклеофилом через атом азота:
X-N-NO-X-N=N-O"
О" 3.24. °"
Y+
X=Et2N, Pr1NH; Y=Na, NH4, RR1NH2 Изучение устойчивости этих весьма стабильных в нативном состоянии соединений в растворах при pH 7.4 показало, что они легко гидролизуются с образованием оксида азота, не требуя при этом ни восстановительных, ни окислительных агентов. Биологическое изучение показало, что они являются активными сосудорасширяющими соединениями, ингибируют агрегацию тромбоцитов, участвуют в регуляции активности цитохрома Р-450. На основе таких соединений создан ряд пролекарств, высвобождающих оксид азота в растворах и проявляющих биологическую активность (антигипертензивную и снижение гепатотоксичности) [40].
Производные гетероциклов. У 1,2-диазет-1,2-диоксидов (3.25) скорость высвобождения оксида азота NO варьи- \—N—*-0 4M^ рует в достаточно широких || —*- 2NO + пределах в зависимости от у—1\|—*~ Q J\ строения молекулы [26]: 3-25'
Соединения являются сильными активаторами растворимой гуанилатциклазы, они проявляют отчетливый спазмолитический эффект in vitro и эффективно снижают артериальное давление in vivo. Во всех случаях (скорость генерации N0, активация РГЦ, спазмолитическое и антигипер-тензивное действие) между полученными рядами активности имеется достаточно убедительная корреляция. Скорость образования NO является определяющей для проявления указанных видов биологического действия.
Предыдущая << 1 .. 36 37 38 39 40 41 < 42 > 43 44 45 46 47 48 .. 83 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама