Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 2" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 1" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 12" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 11" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 10" (Журналы)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Фармацевтика -> Жунгиету Г.И. -> "Основные принципы конструирования лекарств" -> 43

Основные принципы конструирования лекарств - Жунгиету Г.И.

Жунгиету Г.И., Гранин В.Г. Основные принципы конструирования лекарств — Кишенев, 2000. — 352 c.
ISBN: 9975-917-42-9
Скачать (прямая ссылка): osnovprinclekarstv2000.pdf
Предыдущая << 1 .. 37 38 39 40 41 42 < 43 > 44 45 46 47 48 49 .. 83 >> Следующая

183
Fk/R'
3.26.
Фуроксаны (3.26) также вьщеляют оксид азота NO при взаимодействии с тиолами.
Они активируют РГЦ, усиливают коронарный кровоток и могут рассматриваться как пролекарства, осуществляющие свое действие через NO/циклический гуанозилмоно-фосфат (цГМФ) [32]. Тиолзависимое действие соединений этого типа подробно описано на примере соединения (3.27) которое активирует РГЦ, проявляет сильное сосудорасширяющее действие наряду с высокой антиагрегационной активностью ( вопрос, однако, остается дискуссионным, так как имеются также данные о том, что высвобождение оксида NO из фуроксанов тиолзависимым не является) .
Ph SPh
Ph CN Ph CN Ph NO Ph S
»чХ ^\ ^cA
0 4O 0 О" OH 3.27. 0
+NO NH2
К Сиднониминам относится один из активных антигипертен-зивных препаратов Молсидомин, а также высокоактивный донор оксида NO Персидимин и его главный метаболит (3.28):
MeO
EtOOC - N
hc^p
/~N\
Молсидомин
:о -N
M
Персидимин
А
N
/
hc + "О N-N
Me
3.28
184
Сиднонимины, вероятно, также являются пролекарствами и их антиангинальный эффект вызван именно высвобождением оксида N0.
Главными терапевтическими эффектами сиднониминов являются вазодилататорное и антиагрегационное действие, вызванное высвобождением оксида азота. Сиднонимины вызывают активацию РГЦ, что характерно для всех NO-доноров, но их метаболизация не требует присутствия тио-лов. Существенно, что проявлению биологической активности сиднониминов сопутствует потребление кислорода. Наблюдается корреляция между потреблением O2 и выделением NO (коэффициент корреляции г=0,913). В процессе разложения сиднониминов образуется супероксид-анион (O2").
Все приведенные данные можно суммировать следующим образом:
Доноры NO:
Гуанидины и родственные соединения
Ноноаты
Органические нитраты
Органические нитриты
N-Нитро-соединения
N -Нитрозо-соедмнения"
Нитропруссид натрия
Фуроксаны
Диазет-1,2-диоксиды
_Оксатри-
азолы
1— Сиднонимины
Гидроксил- Оксимы S-Нитрозо- Нитриты
аминосодер
жащие
соединения
185
Ингибиторы NO-синтазы (NO-C). Выше шла речь о том, каким образом можно увеличить количество оксида азота в условиях его недостаточного продуцирования в организме. Однако ряд патологических состояний, в том числе сердечно-сосудистые заболевания, сопровождается избыточным высвобождением N0. Нежелательными токсикологическими эффектами перепродукции оксида азота являются экстремальная гипотензия и / или кардиососудистый коллапс, клеточные повреждения и септический шок. Поэтому в ряде случаев возникает необходимость ингибирования NO-C Как уже упоминалось, синтез оксида азота осуществляется изоформами NO-C Все изоформы содержат ФАД, ФМН и гемовое железо в качестве простетических групп и требуют кофактора БН4. Соответственно ингибиторы флавопротеинов способны ингибировать активность NO-C Так, иодониевая соль (3.29) и селеновое соединение (3.30) оказались сильными ингибиторами NO-C
3.29. 3.30.
В качестве ингибиторов NO-C RN=C—NH2 чаще, однако, используют произво- I
дные аргинина и родственные им ^
соединения (3.31). Из их числа сей- (СН2)з
час наиболее важны N-метильное и |
N-нитропроизводное L-аргинина, a H2N—CH—COOH также N-аллильное и N-циклопро- ^ ^
пильное производные:
Установлено, что N-метильное и N-нитропроизводное потенцируют гипертензивное действие адреналина, причем N-нитропроизводное вызывает значительную артериальную
186
гипертензию,. тогда как N-метильное производное препятствует развитию диабетических сосудистых дисфункций.
К числу других ингибиторов NO-C относятся амидины (3.32), производные L-тиоцитруллина (3.33), L-гомотиоцит-руллина (3.34), S-метилтиоцитруллина (3.35).
Me COOH
NH(CH2)n—/
HN 3.32. NH2
H2N^4N-
COOH
(сн2)п T
H NH2
3.33 (n=3) SMe cooH
3.34 (n=4) hnAn_(ch2)3-^
H 3.35. N^
В опытах на клеточных культурах мощными ингибиторами индуцированной NO-синтазы оказались S-замещенные изотиомочевины, причем по своей активности S-этил и S-аминоэтилизотиомочевина значительно превосходят амино-гуанидин [41]. Установлено, в частности, что метиловый эфир L-нитроаргинина оказывает защитный эффект при поражении азотистым ипритом, причем этот эффект значительно более выражен в случае L-тиоцитруллина [39].
Новые ингибиторы выявлены среди гетероциклических соединений: это, в частности, 7-нитроиндазол, обладающий высокой анальгетической активностью, а также производные кумарина и бензоксазола.
Структуры соединений ингибирующих NO-синтазы суммированы на следующей схеме:
187
Ко всему этому следует добавить, что совсем недавно обнаружено [42], что N- арилизотиомочевины являются сильными конкурентными ингибиторами NO-синтазы, в особенности ее нейрональной изоформы. Отметим наряду с этим высвобождение оксида азота при окислении гидро-ксамовых кислот и анидоксимов [36]. Экспериментально подтверждено также, что известные реактиваторы холинэстеразы являются одновременно активаторами РГЦ [16] и донорами оксида NO. В таком случае можно было бы предполагать, что возможный механизм реактивации холинэстеразы на клеточном уровне связан с выделением оксида N0, активацией РГЦ и накоплением цГМФ, что способ-
Предыдущая << 1 .. 37 38 39 40 41 42 < 43 > 44 45 46 47 48 49 .. 83 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама