Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 2" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 1" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 12" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 11" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 10" (Журналы)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Фармацевтика -> Жунгиету Г.И. -> "Основные принципы конструирования лекарств" -> 64

Основные принципы конструирования лекарств - Жунгиету Г.И.

Жунгиету Г.И., Гранин В.Г. Основные принципы конструирования лекарств — Кишенев, 2000. — 352 c.
ISBN: 9975-917-42-9
Скачать (прямая ссылка): osnovprinclekarstv2000.pdf
Предыдущая << 1 .. 58 59 60 61 62 63 < 64 > 65 66 67 68 69 70 .. 83 >> Следующая

N-
-S-CH=CH2
N-
T
R = C6H5 H3C An^NH
H 5Л R = CH3 5.8 H
Среди замещенных К-ф-диэтиламиноэтил)бензамида высокую противотуберкулезную активность проявляет гидрохлорид 3,5-динитро-М-ф-диэтиламиноэтил)бензамида (5.9) (ЛД50 580 мг/кг). Активность 2-хлор-4-нитроаналога этого соединения (5.10), активность падает при переходе от гидрохлорида к иодметилату: О
Il
О
;—NH,
5.9
NOc
O2N
XX,
NH
2 5.10
Cl
Авторы [5] усматривают определенное сходство во влиянии нитро-групп на антипротозойную активность в ряду бензамида и на туберкулостатическую активность названных выше соединений.
1-Метил-2,4,7-тринитроксантон, для которого показатель МИК составляет Змкг/мг, по своей активности находится на уровне самых активных из числа известных антитуберкулезных средств [59].
268
Сообщение1 о туберкулостатическом действии 5-гептил-2-тиогидантоина (5.11) послужило импульсом для исследования, направленного на синтез новых тиогидантоинов, как потенциальных туберкулостатических агентов.
H-N-pS
5—гептил—2—тиогидантоин (5.11) q^N^ ^
C7Hl5
Для получения 2-тиогидантоинов и 4-тиогидантоиновых кислот разработаны общие реакции на основе аминокислот и изотиоцианатов. Авторы работы [52] вводили в эту реакцию изотиоцианаты, полученные на основе сульфаниламидных препаратов, например, п-{сульфаниламидо)фенилизотио-циа-нат. Реакция очень чувствительна к природе аминокислоты: в случае DL - аланина, DL - валина, DL — изолейцина, DL -метионина и DL - фенил аланина образуются циклические 2 -тиогидантоины, тогда как DL - лейцин и DL - триптофан дают в тех же условиях продукты с открытой цепью: N=C=S
+ H2N—CH-COOH CH2R
S02NH2
HN-1—CH2R HN-TCH2R
_ C^0 S NH Х0Н
S02NH2 S02NH2
1 Froelish E., Fruehan A., Jackman М. et al. J. Amer. Chem. Soc. 1954, vol. 76, p. 3099.
269
Взаимодействием п-(сульфаниламидо)фенилизотиоциа-ната с ПАБК получали соответствующую тиомочевину, с антраниловой кислотой - хиназолон. С целью изучения антибактериального действия синтезирован ряд изотиоциа-натов обработкой соответствующих аминов тиофосгеном на основе таких соединений, как карвакрол, тимол, ПАСК, анестезин, антипирин, ДДТ, новокаин и хлорамфеникол [63]. Под действием аммиака и анилина в эфире их переводили в соответствующие тиомочевины.
Вместе с тем полученные в ходе этих исследований соединения практически лишены сколько - нибудь значительной бактерио- и фунгистатической активности. Авторы [52] объясняют отсутствие активности устойчивостью таких соединений и их неспособностью легко превращаться в изо-тиоцианаты. Ранее ими же было высказано предположение о том, что антимикробное действие таких соединений, как тиоуретаны или дитиокарбаматы может быть следствием их промежуточного превращения в изотиоцианаты, которые взаимодействуют с свободными аминогруппами белковых молекул и блокируют белковый метаболизм.
Обнадеживающие результаты были получены при изучении противотуберкулезного действия гидразонов и тио-семикарбазонов а- дикарбонильных соединений, в частности, изатина (индолиндиона-2,3).
Помимо гидразида изоникотиновой кислоты высокую активность проявили гидразиды 2-окси-1-нафтойной, 4-оксибензойной, нафтил-1-уксусной и в особенности 5-хлорсалициловой кислоты. Эти соединения образуют водорастворимые хелаты с солями меди, что позволило предположить, будто именно это свойство является определяющим в проявлении указанной активности.
Было описано большое число продуктов конденсации наиболее активных гидразидов с различными карбонильными соединениями, включая изатин и его 5-бром, 5-хлор, 5-
270
метил и 7-метилпроизводное. С гидразидами никотиновой и изоникотиновой кислоты при этом были получены следующие соединения [29]: о
^H- NH- С—(^JN
X = Н, т. пл. 2960C Х = 5-СН3316°С X = 7-СНЗ 2060C Х = 5-Вг318°С
О
N
W
X = Н, т. пл. 283°С X = 5-CH3 266°С X = 7-СНЗ 1950C X = 5-Вг 292°С
К наиболее активным из числа полученных гидразонов относятся ?- изоникотиноилгидразон (5.12), а также а-изо-никотиноилгидразон самого изатина, который был получен в двух таутомерных формах - аминогидразонной (5.13) и иминогидразинной (5.14) [20]:
5.13
N-NH-C
5.12
N
5.14
271
При этом отмечается, что а-изомер подавляет рост бактерий устойчивых к Изониазиду в концентрациях меньших по сравнению с ?-изомером. Кроме того, из двух таутомеров активнее аминогидразонная структура.
Что же касается ?-тиосемикарбазона (5.15) изатина, то впервые про его антитуберкулезную активность сообщалось в 1953 г. [29]. По нынешним представлениям эта активность не столь значительна: в опытах in vitro соединение подавляло рост чувствительных микобактерий при концентрации 25 мкг, а устойчивых - при концентрации 50 мкг [6].
Существенное влияние на активность ?-тиосемикарбазона изатина оказывает введение алкильных радикалов при атомах азота: при наличии метальной группы у атома N1 (5.16) активность уменьшается, а при замещении атома водорода у N2' (5.17) активность исчезает полностью*. Вместе с тем введение двух метальных групп в положение N4, (5.18) приводит к увеличению активности против резистентных бактерий, в особенности устойчивых к Изониазиду. Еще активнее соединение (5.19), содержащее три метальные группы - одну у N1 и две у N4. Это соединение полностью подавляет рост как чувствительных так и устойчивых форм в концентрации 10 мкг. При замещении атомов водорода у N4 двумя бутильными радикалами (5.20) активность несколько уменьшается.
Предыдущая << 1 .. 58 59 60 61 62 63 < 64 > 65 66 67 68 69 70 .. 83 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама