|
Химия природных соединений - Кочетков Н.К.Скачать (прямая ссылка):  Затем на образовавшийся непредельный нитрил (XIIIa) действуют магнийметилбромидом и в результате обычной обработки получают уже упоминавшийся выше дегидропрегненолон (XIV). Этот же дегидро-прегненолон получается из соласодина. Селективным гидрированием кетона (XIV) и последующим окислением образующегося прегненолона (И) по Оппенауэру получают прогестерон. 328 Способ получения прогестерона -из дегидроэ<п и андростерона дополняется способом получения из Зр-ацетокси-А5-холеновой кислоты (XV). Дело в том, что три окислении холестерина выход дегидроэпиандросте-рона составляет самое большое 8%, Основную же часть продуктов представляют 'КИСЛОТЫ. Из этой смеси кислот легче всего выделяется (и в довольно больших количествах) Зр-ацетакси-Д5-холенавая кислота, которую заманчиво перевести в прогестерон или какое-либо другое стероидное соединение. Задачу перехода к прогестерону можно 'в принципе разрешить постепенной деградацией боковой цепи по Барбье, но так как эта постепенность стоит очень дорого, то был разработан более или менее удачный способ, где эта многостадийность устранена (Мишер, Швейцария). Исходят из метилового эфира кислоты (XV), действуя на него фенил-магнийбромидом. В результате дегидратации промежуточно образующегося дифенилкарбинола получается соединение (XVI). Вместо того, чтобы окислять последнее, как это делали по старым методам, поступают следующим образом. Прежде всего действуют хлористым водородом, который присоединяется по двойной связи в кольце В, защищая эту двойную связь приблизительно так же, как бромом защищали двойную связь в холестерине. Далее на хлорсоединение (XVI а) действуют N-бромсукцинимидом, который бромирует его в аллильном положении при двойной связи. Теперь становится понятно, почему было нужно защитить двойную связь. 329 Если подействовагь N-бромсукцинимндом непосредственно >на -соединение (XVI) бромирование пойдет не в одном, а в двух направлениях. Хлорбромид (XVII) обрабатывают диметилаиилином, -причем одновременно отщепляются молекулы бромистого и хлористого водорода. Полученный ацетокситриен (XVIII) гидролизуют и затем окисляют по Oime-науэру в триенон (XIX). На этой стадии обнаруживаются все преимущества этого метода, так как окисление не задевает двойные связи в боковой цепи,а только вторичную спиртовую группу. Озонированием кетона (XIX) получают HporecTepoiH. Общий выход составляет 31%, что, принимая во внимание некоторую многостадийность, является очень хорошим результатом. Предложен также способ получения прогестерона из гиодезоксихоле-вой кислоты (XX), выделяемой из желчи свиней. Получение ее в чистом виде на скотобойнях не 'представляет ничего сложного и этот продукт достается почти даром. Она отличается от упоминавшейся выше 3(3-окси-А5-холеновой кислоты только тем, что гидроксильная группа находится не в P- а в соположении, а двойная связь как бы гидратирована молекулой воды. Наличие второй ОН-группы удобно потому, что при дегидратации образуется нужная А5двойная связь. Способ в общем сводится к тому, что гиодезоксихолевую кислоту подвергают тем же превращениям, что и кислоту (XV) при вышеописанном синтезе Мишера. После озонирования получается диацетат прегнандиол-За, 6а-она-20 (XXI), который омыляют и селективно окисляют в дикетон (XXII). Дегидратация нагреванием с бисульфатом калия дает прогестерон. С того момента, когда прогестерон был получен в чистом виде, начались поиски соединений, которые были бы столь же активны, как и он сам. Вскоре такие соединения были найдены, причем они оказались 330 чрезвычайно простыми но строению. Одно из них под названием прегнин (XXIII) производится в промышленном масштабе, в частности в Советском Союзе, и является 17-этинилтестостероном. Его активность составляет лишь 7з активности прогестерона, но он имеет преимущество, заключающееся в том, что его можно принимать в таблетках, тогда как прогестерон действует исключительно при инъекции. Производство іпрегнина аналогично производству 17-метилтестостеро-на, с теми особенностями, которые само собой разумеются, поскольку здесь вводится не метильная, а этинильная группа. Ацетат дегидроэпиандростерона (XII) конденсируется с ацетиленом в присутствии раствора изобутилата калия при температуре около 5°. Выход достигает 91%. Изобутилат калия готовят кипячением смеси изо-бутилового спирта, толуола и едкого кали с отгонкой образующейся воды в виде азеотропа. > При обработке реакционной смеси водой происходит гидролиз аце- токсигруппы и образовавшийся промежуточный диол (XXIV) окисляется по Оппеиауэру, причем тройная связь абсолютно не затрагивается. Выход прегнина составляет 80%. Первоначальные попытки трансформировать молекулу прогестерона, і не уничтожая его активности, были малообещающими. При гидрирова- нии двойной связи или замене кетонной группы гидроксильной активность полностью утрачивалась в отличие от андрогенных гормонов, которые при таком изменении молекулы сохраняют активность. Возникло мнение, что гестагенная активность прогестерона является чем-то особенным, специфическим для данного строения.
Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены. |
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||
