|
Химия природных соединений - Кочетков Н.К.Скачать (прямая ссылка):  Наличие физиологической активности у прегнина заставило отказаться от этого мнения. Более того, оказалось, что можно значительно изменять строение молекулы, не лишая соединение гестагенной активности. Так D-гомопрогестерон (XXV) обладает почти такой же активностью, как и прогестерон. 331 Синтез (XXV) 'Представляет интерес как пример построения шестичленного кольца из пятичленного. Исходным соединением служит ацетат дегидроэпиандростерона (XII), из которого получают оксинитрил (XIII). Далее этот оксинитрил действием алюмогидрида лития восстанавливают до оксиамина (XXVI), который обрабатывают азотистой кислотой. Как известно, первичные цикланметиламины при действии азотистой кислоты образуют карбинолы, но уже с расширением цикла (перегруппировка Демьянова). Если по соседству с аминогруппой имеется гидроксильная, то в результате получается уже не спирт, а кетон, в данном случае кетон (XXVII). Кетон (XXVII) является D-гомологом дегидроэпиандростерона и, применяя к нему обычную цепь реакций (см. стр. 328), легко получить .D-гомопрогестерон (XXV). Другой аналог—17-метилпрогестерон обладает активностью в три раза большей активности прогестерона. Его синтез представлял некоторые трудности. Исходным веществом служил ацетат прегненолона. При действии на него брома происходит присоединение по двойной связи, а равно и бромирование кетона в a-положении, в результате чего получается промежуточный тетрабромкетон (XXVIII). Если последний обработать бикарбонатом натрия, а затем через несколько минут иодистым натрием, то происходит интересная перегруппировка с образованием эфира (XXIX). Реакция ,протекает, в сущности, под влиянием щелочного агента, ибо иодистый натрий служит только для отнятия брома. Механизм этой перегруппировки не выяснен, но предполагается, что промежуточным соединением является монобромкетон (XXX), который, собственно, и перегруппировывается в соответствующую кислоту. 332 Данная перегруппировка представляет частичный случай перегруппировок бромкстонов, исследованных в свое время А. Е. Фаворским. Исходя из эфира (XXIX) получить искомый 17-метилпрогестерон уже значительно легче. После омыления (и адетилирования) действием хлористого оксалила получают хлорангидрид (XXXI), который вводят в реакцию с диметилкадмием. В результате с выходом 60% получается кетон (XXXII), окисляемый далее по Оппеиауэру (ацетоксигруппа в процессе гриньяровского синтеза омыляется) в 17-метилпрогестерон. Практического значения синтез не приобрел, так как слишком дорог. Таким образом было установлено, что замена пятичлеиного кольца D на шестичленное не меняет гормональных свойств прогестерона, а введение метильной группы в положение 17 даже усиливает его. Далее обнаружили, что удаление одной ангулярной метильной группы повышает активность и, например, 19-норпрогестерон (XXXIII) в 7—8 раз активнее прогестерона. При синтезе 19-норпрогестероиа исходят из метилового эфира эстро-на. Боковую цепь можно построить точно по тому же способу, по какому получается прогестерон из дегидроэпиандростерона, то есть через океинитрил (XXXIV), и продукт его дегидратации (XXXV), как показано на стр. 334. Действием реактива Гриньяра на нитрил (XXXV) получают кетон (XXXVI), гидрированный в кетон (XXXVII). Все эти реакции протекают здесь также легко, как и на других примерах, и даже еще легче, поскольку тут нет двойной связи, за которую приходится опасаться в процессе гидрирования. 333 Далее осуществляется восстановление ароматического кольца щелочными металлами в жидком аммиаке. При этом восстанавливается, разумеется, и карбонильная группа. Гидролиз образовавшегося винилового эфира (’XXXVIII) ,проходит весьма легко с образованием а,р-непредельного кетона, который при окислении хромовым ангидридом переходит в 19-норпрогестерон (XXXIII). Исходя из эстрона, было получено другое интересное соединение — 19-норпрегнин (норлутин) по следующей схеме: *0 1. Li, спнрт, Ж. NH3; 2. H2O1 H + ; 3. CrO3, CH3COOH; 45% 19-Норпрегнин в 3—4 раза активнее прегнина. Во всех перечисленных аналогах прогестерона сохранялась пространственная конфигурация стероида, т. е. транс-сочленение колеи B-C и С—D. В 1957 г. Эренштейн їв Америке получил соединение (XXXIX) .подобное прогестероцу, но с цис-сочленением колец С и D и показал, что оно весьма активно. Это заслуживает внимания и важно в том смысле, что обычно любое соединение с цис-сочленением колец ChD заранее объяснялось неактивным, не стоящим внимания и траты сил на иссле- 334 дование. Оказалось, что такое представление не отвечает действительности. Прогестерон Эренштейна является изомером 19-норпрогестерона. Помимо цис-сочленения колец ChD, он имеет ту особенность, что боковая цепь в нем находится не в ^-положении, как обычно, а в a-положении. Его активность в 8 раз выше активности прогестерона. При его получении Эренштейн исходил из CD-цис-стероида, именно из строфантидина. Ацетат строфантидина (XL) окислялся перманганатом калия в щелочной среде. При этом альдегидная группа превращалась в карбоксильную, третичные гидроксильные группы, как инертные по отношению к окислителям, сохранялись, двойная связь расщеплялась и образовавшаяся кетокислота сразу замыкалась ті лактон (XLI) с выходом примерно 40%. При обработке последнего перекисью водорода в присутствии щелочи боковая цепь окислялась далее до карбоксильной группы, причем под действием щелочи происходила инверсия у 17-го атома углерода и в результате получалась кислота (XLII).
Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены. |
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||
