|
Химия природных соединений - Кочетков Н.К.Скачать (прямая ссылка):  CH3 COCH3OAc '--ОН Разумеется, химики сразу начали развивать и изучать эту замечательную микробиологическую реакцию. Оказалось, что действие Rht-sopus nigricans не зависит от вида стероидного соединения и окисление всегда идег преимущественно в положении 11. Так, например, окись дегидропрогестерона (LXXVII1), получаемая из соласодина (или дио-стенина) переходите 11u-оксисоединение (LXXlXj. В настоящее время синтез кортизона и его производных осуществляется главным образом с применением микробиологических реакций По одной из опубликованных схем исходят из прогестерона, который окисляют с помощью Rhisopus nigricans и полученный 11а-окси-прогестерон (LXXV), содержащий непредельную группировку, гидрируют до прегнанол-11а-диона-3,20 (LXXX). Двойную связь приходится удалять, потому что последующую стадию — бромирование — нужно проводить с соединением, не имеющим двойной связи. Выход при этом достигает 90% Дальше идет окисление в трикетон (LXXXI), который восстанавливают натрийборгидридом до дикетона (LXXXII). При этом в первую очередь восстанавливается 3-кетогруппа, а не 20-кетогруппа Затем на соединение (LXXXII) действуют уксусным ангидридом в присутствии кислоты. В результате происходит ацетилирование 3-оксигруп-цы и образование енолацетата (LXXXIII). CH, COCH2OAc -ОН COCHjOAc '—ОН 377 Последовательным действием надбензойной кислотой и щелочью получают диоксидикетон (LXXXIV). Теперь остается ввести гидроксильную группу в положение 21, окислить 3-оксигруппу до кетогруп-пы и ввести двойную связь. Для этого соединение (LXXXIV) броми-руют, причем бромирование лучше всего осуществляется в диоксане. Полученный бромид без очистки окисляется N-бромацетамидом, который обладает замечательным свойством превращать вторичную спиртовую группу в кетонную, не затрагивая никаких других функций. Действием ацетата калия на бромид (LXXXV), как обычно, вводят кислородную функцию в положение 21, затем бромируют и, наконец отщепляют бромистый водород и получают кортизон-ацетат (XI). Отщепление бромистого водорода лучше всего производить посредством динитрофенилгидразина и последующего действия пировино-градной кислоты; выход составляет свыше 80%. Эта схема довольно многостадийна, но выходы на всех стадиях хорошие н общий выход кортизона составляет примерно 15—18%. Однако уже первая стадия этой схемы заслуживает критики, поскольку удаляется самая ценная и самая трудносинтезируемая часть, т. е. p-непредельная кетонная группировка. Поэтому были сделаны попытки усовершенствовать этот синтез, исходя из окиси (LXXIX), о которой упоминалось выше и которая получается из соответствующего оксида микробиологическим окислением с выходом около 70%. Окись (LXXIX) окисляют хромовым ангидридом в пиридине (так называемым реактивом Саретта) в трикетон (LXXXVI) и действуют на последний последовательно иодистоводородной кислотой, которая расщепляет эпоксидное кольцо, и затем никелем, который у'даляет иод. CH1 COCH3 -ОН NI Таким образом, получается соединение (LXXXVII), отличающееся от кортизона лишь отсутствием оксигруппы в положении 21. Путем бромирования ввести эту ОН-группу невозможно, так как при этом будет реагировать двойная связь, в силу чего вышеприведенный метод не имел практического значения, пока в 1958 г. Сторк (США) не нашел, что можно вводить галоид, не задевая двойной связи, если проводить реакцию с иодом в тетрагидрофуране и в присутствии окиси кальция. Имеется и другой способ (Хогг, США), который также исходит из 1 la-оксипрогестерона (LXXV). Окислением соединения (LXXV) получают трикетон (LXXXVIII), который конденсируется со щавелевым эфиром в кетоэфир (LXXXIX) с выходом 90%. При действии на последний бромом в присутствии уксуснокислого натрия образуется 378 промежуточный бромид, который при обработке метилатом натрия перегруппировывается (перегруппировка Фаворского) в эфир непредельной кислоты (XC). сн, CocH2CoCooC2H5 LXXXlX НОч. ^ CH3 COCH2OAc i—ОН XCIV При перегруппировке Фаворского получают выход 60%. Затем эфир (XC) обрабатывают пироллидином, причем с выделением воды количественно образуется енамин (XCI). Интересно, что в реакцию вступает лишь кетогруппа, сопряженная с двойной связью. Такая защита 379 3-кетогруппы необходима потому, что далее действием алюмогидридз лития карбоксильную группу восстанавливают до первичной спиртовой группы, причем одновременно восстанавливается и 11-кетогруппа. В полученном соединении (XCII) не хватает лишь 20-кетогруппы и 17-оксигруппы. Прежде всего ацетилированием защищают 21-оксигруп-пу, а затем окисляют в оксикетон (XCIII). Это наиболее ответственный момент во всем синтезе Хогга. Окислителем служит ацетат иодозо-бензола. Можно действовать также и перекисью водорода в !присутствии небольшого количества четырехокиси осмия, но при этом выход составляет лишь 30%, при действии же иодозоацетата он составляет 65%. После гидролиза получается (с общим ,выходом 24%) ацетат гидрокортизона (XCIV), который по терапевтическому действию выше кортизона. Вполне возможно, что этот синтез Хогга уже имеет промышленное применение.
Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены. |
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||
