Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Сидельковская Ф.П. "Химия N-вннилпирролидона и его полимеров" ()

Райт П. "Полиуретановые эластомеры" (Высокомолекулярная химия)

Сеидов Н.М. "Новые синтетические каучуки на основе этилена и олефинов" (Высокомолекулярная химия)

Поляков А.В "Полиэтилен высокого давления. Научно-технические основы промышленного синтеза" (Высокомолекулярная химия)

Попова Л.А. "Производство карбамидного утеплителя заливочного типа" (Высокомолекулярная химия)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Органическая химия -> Кочетков Н.К. -> "Химия природных соединений" -> 139

Химия природных соединений - Кочетков Н.К.

Кочетков Н.К., Торгов И.В., Ботвиник М.М. Химия природных соединений — К.: Наука, 1960. — 561 c.
Скачать (прямая ссылка): himiyaprirodnihsoedineniy1960.djvu
Предыдущая << 1 .. 133 134 135 136 137 138 < 139 > 140 141 142 143 144 145 .. 203 >> Следующая


С помощью микробиологического метода оказалось возможным перейти от 19-норстероидов к производным эстрона. Так 19-нортесто-

383
стерон (IV) при действииSeptomixa affirns образует диенон (V), который, естественно, не может существовать в свободном состоянии и перегруппировывается сразу в фенол, т. е. эстрадиол (VI). Выход последнего невелик (12%), но одновременно происходит и образование эетрона (VII) с выходом 55%.

О-

V

Vll

о

При замене пятичленного кольца в кортизоне на шестичленное активность уменьшается на 30—60%. Соответствующее соединение (VIII) было получено из 11-кето-?)-гомопрегнанолона (IX) следующим образом:

H1C

с,н

KOH

- Tl

C=CH

ОН

80%

2 Hg(OAc)2. 75%
При ацетиленовом синтезе из дикетона (IX) образуются два изомера, причем можно заранее сказать, что преобладающий изомер (X, выход 80%), имеющий невыгодную конфигурацию с а-положением боковой цепи, даст физиологически неактивное вещество. Второй изомер (XI), образовавшийся в небольшом (12%) количестве, был использован для синтеза.

Прежде всего его ацилировали для того, чтобы защитить 3-ОН-груп-пу, а затем действовали ацетатом ртути в присутствии трехфтористого бора. Реакция проходила в мягких условиях, при обычной температуре, и в результате был получен продукт гидратации ацетиленовой связи (XII). В дальнейшем это соединение омыляли поташом, т. е. освобождали 3-оксигруппу от защиты и затем бромировали, причем бром входил только в положение 21. Полученный бромид (XIII) обрабатывали N-бромацетамидом, который гладко окисляет 3-оксигруппу до кетонной. Дальше действовали ацетатом калия, заменяя бром на ацетоксигруппу и вновь бромировали, чтобы ввести бром в положение 4. Наконец, обработкой бромида (XIV) хлористым литием в ди-метилформамиде получили ?)-гомокортизон (VIII), оказавшийся в 2— 3 раза менее активным, чем кортизон.

Пониженную активность показал и другой трансформированный кортикостероид—19-норкортизон (XV). Таким образом удаление 19-ме-тильной группы в ряду кортикоидов не дает положительного эффекта, который наблюдался при аналогичных обстоятельствах в ряде андрогенных и гестогенных гормонов.

Хогг (США), синтезировавший 19-норкортизон (XV), исходил из соединения (XVI), производное которого получено, как описано раньше (стр. 379). При дегидрировании его двуокисью селена образовалось соответствующее дегидропроизводное (XVII). Это многофункциональное соединение с двумя двойными связями и длинной цепочкой подвергали пиролизу при 650° в минеральном масле. Несмотря на столь жесткие условия, Хогг достиг своей цели и получил производное эстрона (XVIII) с выходом 15%.

ЗЯ5_
H3C

о о xC^CH2OH

о о Нзс xC-CH2OH

¦—ОН Li, NH3

C2H5OH

—OH CH1COOH

XX

CH3O-

XXl

XXli

CH3 COCHiOH

—он

Это соединение метилировали диметилсульфатом в щелочной среде и окисляли боковую цепочку необычным реактивом — перекисью окиси N-метилморфолина, причем с выходом 48% (больше, чем при каком-либо другом способе окисления) получается соединение (XIX).

Дальше, как понятно, нужно было защитить 20-кетогруппу и восстановить ароматическое кольцо. Для этого ацетат соединения (XIX) обрабатывали этиленгликолем и соответствующий кеталь (XX) восстанавливали металлическим литием и спиртом в жидком аммиаке в соединение (XXI). Гидролизом последнего получили ацетат 19-норгидрокор-тизона (XXII), а его окислением и омылением 19-норкортизон (XV).

В главе о гестагенных гормонах было отмечено, что введение метальной группы или галоида в определенное место стероидной молекулы повышает физиологическую активность стероида. Оказалось, что и в молекулу кортизона можно с пользой вводить заместители. Так, Хогг обнаружил, что если ввести метильную группу в положение 16, то активность возрастает примерно на 50%. 16а-метилкортизон (XXIII) был синтезирован Хоггом из соединения (XXIV), легко получаемого из гекогенина (см. стр. 370). Действием на него метилмагний-иодида получают продукт присоединения к двойной связи (1,4-присоединение; 11-кетогруппа вследствие своей инертности реагирует очень слабо). Из соединения (XXV) получают енолацетат (XXVI), окисляют его надбензойной кислотой в окись и дальше, путем ряда известных превращений получают 16-метилкортизон (XXIII).

HO

XXlV

XXV
Хогг также обнаружил, что 2-метилкортизон в несколько раз активнее кортизона. Для его получения он исходил из соединения (XVI), которое конденсировалось со щавелевым эфиром в присутствии ал-коголята, причем молекула последнего вступала в положение 2. Эта стадия нужна только для активации водорода и дальнейшего алкили-рования. Действительно, полученный кетоэфир (XXVII) алкилируется иодистым метилом в присутствии поташа в метальное производное (XXVIII). При нагревании последнего с метилатом натрия происходит отшенление молекулы щавелевой кислоты и образование кетона (XXIX)

Общий выход на эти стадии составляет 33%.

C2H5OC осо-

сн, CH,

CH3J1

K2CO3

XXVIIl

сн,

сн.

CH3ONaj

XXlX

COCH2OH

-он

XXIXa

Дальнейшие стадии неоднократно упоминались раньше, и в результате этой цепи превращений получается 2-метилгидрокортизон (XXIXa). Его активность в 10 раз выше активности гидрокортизона. Еще удивительнее оказалось то, что введение галоида в кортизон или гидрокортизон тоже повышает их физиологическое действие Это было открыто практически одновременно Хоггом, а также Фридом и Сабо примерно в 1955 г. Особенно интересные результаты дало введение галоида в положение 9. Обе группы химиков следовали в общем одной схеме и исходили из преднизолона (II). Ацетат последнего дегидратировали действием метансульфохлорида (Сабо) или п-толуолсульфохлорида (Хогг) в пиридине в А9-соединение (XXX). Дальше при обработке этого соединения N-бромацетамидом в присутствии кислоты (обычно хлорной), происходило присоединение элементов бромноватистой кислоты, причем гидроксил входил в положение 11, а бром в положение 9.
Предыдущая << 1 .. 133 134 135 136 137 138 < 139 > 140 141 142 143 144 145 .. 203 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама