Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Сидельковская Ф.П. "Химия N-вннилпирролидона и его полимеров" ()

Райт П. "Полиуретановые эластомеры" (Высокомолекулярная химия)

Сеидов Н.М. "Новые синтетические каучуки на основе этилена и олефинов" (Высокомолекулярная химия)

Поляков А.В "Полиэтилен высокого давления. Научно-технические основы промышленного синтеза" (Высокомолекулярная химия)

Попова Л.А. "Производство карбамидного утеплителя заливочного типа" (Высокомолекулярная химия)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Органическая химия -> Кочетков Н.К. -> "Химия природных соединений" -> 140

Химия природных соединений - Кочетков Н.К.

Кочетков Н.К., Торгов И.В., Ботвиник М.М. Химия природных соединений — К.: Наука, 1960. — 561 c.
Скачать (прямая ссылка): himiyaprirodnihsoedineniy1960.djvu
Предыдущая << 1 .. 134 135 136 137 138 139 < 140 > 141 142 143 144 145 146 .. 203 >> Следующая


CH3 сосн,он

COCH2OAc HO.

—ОН CH3CONHBrj

H+, H2O

XXX

XXXI

AcOK

СН, COCH2OAc '-ОН

XXXIll

XXXll
Бромгидрин (XXXI) гораздо активнее исходного преднизолона (по данным Фрида и Сабо в 20 раз). Действием ацетата калия бромгидрин был превращен в окись (XXXII), при реакции которой с фтористоводородной кислотой образовался ацетат 9а-фторпреднизолона (XXXIII). Это соединение по Хоггу в 50 раз активнее исходного преднизолона, а по Фриду и Сабо — только в 2,5 раза. Однако, пожалуй, надо больше верить первой цифре, потому что после Хогг опубликовал несколько работ о получении ряда таких же соединений с повышенной активностью.

После того, как было обнаружено, что введение галоида и метальной группы повышает физиологическое действие, встала задача синтеза соединений, содержащих обе активирующие группы. Так был получен ацетат 16а-метил-9а-фторпреднизолона—¦ дексаметазон (XXXIV), исходя из дегидропрегненолона (XXXV).

Прежде всего действием магнийметилбромида ввели метальную группу в положение 16. Полученное соединение (XXXVI) гидрировали в производное аллопрегнана (XXXVII). Дальше по обычной схеме получили енолацетат (XXXVIII), окисляли его надбензойной кислотой в окись (XXXIX), при омылении которой образовалось 17а-оксисоеди-нение, которое бромировали до монобромпроизводного (XL).

HO'

CH3 COCH2Br '-OH

'ч:н

СНя COCH2OAc

—он

і. Асок.;

¦3 2. CrO

'¦СН.

авг,

XLI
Действием ацетата калия на бромид (XL) и последующим окислением хромовым ангидридом получили дикетон (XLI), который бронировался двумя молекулами брома в дибромпроизводное (XLII). Дебро-мирование последнего привело к соединению (XLIII), в котором есть все элементы преднизолона, кроме 11-ОН-группы, которую ввели микробиологическим путем с применением культуры PestaIotia foedans, давшей 11(3-оксисоединение (XLIV). Введение фтора в положение 9 осуществлялось обычным путем (см. стр. 387): дегидратацией, присоединением бромноватистой кислоты, получением 9,11-окиси и расщеплением последней действием фтористого водорода. В результате был получен 16а-метил-9а-фторпреднизолон (XXXIV), который в 17 раз сильнее гидрокортизона по гликогенной пробе.

Дальнейшие исследования показали, что введение фтора в другие положения молекулы стероида также повышает его физиологическое действие. Так, 12а-фторкортикостерон (XLV) їв 5 раз, а ацетат 6а-фтор-16а-метилгидрокортизона (XLVa) в 40 раз активнее гидрокортизона.

CH3 COCH2OH

CH, ОН

COCHjOAc

KLVn

Среди подобных трансформированных кортикоидных соединений привлекает внимание ацетат 6(І-метил-9а-фторгидрокортизона (XLVI), синтезированный недавно Хоггом.

Хогг исходил из ацетата гидрокортизона. Действуя на него этилен-гликолем, он получил бискеталь (XLVII) с двойной связью, уже не в по-ложении 4—5, а в положении 5—6, который окислял надбензойной кислотой в окись (XLVIII). Последняя с метилмагнийбромидом дала ба-метилпроизводное (XLIX). При гидролизе соединения (XLIX) гидроксильная группа исчезает, образуя 4—5 двойную связь, сопряженную с карбонилом, а а-метильная группа изомеризуется и встает в Р-положение (см. стр. 390).

С образовавшимся дикетоном (L) Хогг провел те же самые операции по введению фтора, которые упоминались выше. Действием хлористого тионила в пиридине он получал дезоксисоединеиие (LI), затем последовательным действием N-бромацетамида в присутствии кислоты, ацетата калия и фтористого водорода синтезировал ацетат бр-метил-9а-фторгидрокортизона (XLVI). Последний оказался в 120 раз активнее гидрокортизона.

Еще более активен ацетат 6а, 9а-дифтор-16а-метилпреднизолона (LU), который при пробе на отложение гликогена в печени оказался в 700 раз активнее гидрокортизона. По антивоспалительному действию

389
і CH3CONHBT1HtH2Or

LI

он превосходит гидрокортизон в 120 раз. Он получается из ацетата де-гидропрехненолона (LIII) по схеме (см. стр. 391).

Недавно было найдено, что ацетонид 9а-фтор-16а-оксипреднизо-лона (так называемого триамцинолона) (LIV) почти в 100 раз активнее гидрокортизона. Он получается из ацетата гидрокортизона (LV) так, как показано на стр. 392.

Если в полученное соединение ввести в положение 6 атом хлора, то активность соединения еще более увеличится, в частности, противовоспалительное действие станет в 200 раз сильнее действия гидрокортизона.

Соответствующее соединение — ацетат ацетонида 6а-хлор-9а-фтор-16а-оксипреднизолона (LVI) получают из ацетата аиетонида 9а-фтор-16а-оксигидрокортизона (LVII) (см. стр. 392).

Кортизон и его аналоги, как уже указывалось, исключительно широко применяются при лечении ревматоидных артритов. На мысль о таком действии кортизона (и вообще кортикоидных препаратов) навело то обстоятельство, что при беременности, когда усиливается деятельность коры надпочечников, симптомы ревматоидного артрита (если они были у больной) смягчаются. Действие кортизона было во многих случаях подобно чуду. Больные, которые были прикованы к постели в течение нескольких месяцев, а то и лет, с опухшими, искривленными суставами, получили возможность двигаться. Острые боли исчезали и люди возвращались к нормальной жизни. Однако терапия кортизоном He уничтожает причину самой болезни, и, если можно так выразиться, является лишь заместительной терапией, как, например, терапия инсулина или других подобных препаратов.
Предыдущая << 1 .. 134 135 136 137 138 139 < 140 > 141 142 143 144 145 146 .. 203 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама