|
Химия природных соединений - Кочетков Н.К.Скачать (прямая ссылка):  Следующий эстрогенный гормон—эстрон был синтезирован Мише-ром в 1948 г. Мишер исходил из так называемого кетона Робинсона (XXVII), который он получил по методу Робинсона следующим образом: .. XOOC2H5 CHNa(COOC2H5)2 f |<^______ ______N5.____^ ------------I I COOCjH5 CiCO(CH2)3COOC2H5 СН;0/^^'Х^ XXX CHeO COOCjH5 соос2й5 COOC2H5 XXXll 1. Омыление; 2^-со2; З.Зтерификация CH3O Взаимодействием магнийорганического соединения из метабром-анизола с окисью этилена был получен соответствующий первичный' спирт (XXVIII), а из него иодид (XXXIX). Конденсацией с натрмалоно-вым эфиром Мишер (или Робинсон, потому что схема одна и та же> получил диэфир (XXX), на который действовал натрием и затем эфиром полухлорангидрида глутаровой кислоты. Циклизацией образовавшегося кетотриэфира (XXXI) с помощью фосфорной кислоты был по- лучен бициклический гриэфир (XXXII), который после омыления, де-карбоксилирования и этерификации был переведен в диэфир (XXXIII). Отдельные стадии проходят сравнительно с хорошим выходом: 60— 70, а иногда 80%. Далее сама собой напрашивается циклизация по Дикману в трициклический кетон (XXXIV), причем двойная связь передвигается в положение между циклами. Дальше действием йодистого метила вводят ангулярную метильную группу, а затем гидрируют в кетон Робинсона (XXVII). Поскольку в кетоне (XXVII) имеются три асимметричных углеродных атома, а предыдущие реакции идут не стереонаправленно, то кетон Робинсона представлял смесь стереоизомеров. Робинсону в дальнейшем не удалось продвинуть синтез и нарастить четвертое кольцо именно потому, что он имел дело CO смесью. Бахман повторил опыт Робинсона и ему удалось по вышеприведенной схеме получить смесь тетрациклических соединений, из которой был выделен так называемый эстрон Бахмана, оказавшийся, впрочем, не идентичным с природным эстроном. Несмотря на эти две, казалось бы, бесполезные попытки, Мишер и Аннер решили повторить эти работы. Они начали с того, что получили кетон Робинсона в больших количествах, выделили три изомера — А, В, С, причем один из этих изомеров легко переходил в другой при обработке щелочью (очень важная деталь!). Следовательно тот, который получался при обработке щелочью, безусловно имел транс-конфигура-цию. В дальнейшем швейцарские химики, следуя схеме Бахмана, подтвердили, что действительно из этого стереоизомера (XXVIIa) получается природный эстрон. 1. н,; 2. разделение XXXVl XXXVII Реакция Дикмана CHo ?0 COOCHj I Омиление 2 -CO, Кетоэфир (XXVIIa) обрабатывали цинком и бромуксусным эфиром, продукт конденсации дегидратировали и полученное соединение (XXXV) гидрировали. При этом образовались два стереоизомера, один из которых (XXXVI) имел конфигурацию природного эстрона. Наращивание цепи по Арндту—Эйстерту привело к диэфиру (XXXVII), конденсацией которого по Дикману с последующим омылением, декарбоксилировани-ем и деметилированием был получен эстрон (XXXVIII). Так как Мишер и Аннер в своих реакциях исходили из трех стереоизомеров кетона (XXVII) и, кроме того, при гидрировании получались еще изомеры, то им удалось практически выделить пять изомеров эстрз-на, и каждый из них в свою очередь разделить на оптические антиподы. Синтетический эстрон оказался во всех отношениях, в том числе по физиологическому действию, идентичным с природным эстроном. Это был первый синтез эстрона. Потом было опубликовано еще несколько синтезов, из которых следует остановиться на синтезе Джонсона и Христиансена, перспективном для промышленного оформления. Исходным продуктом (см. схему на стр. 401) служит анизол, стоимость которого ничтожна. Конденсацией его с эфиром полухлорангид-рида глутаровой кислоты образуется пара-производное (XXXIX), которое Джонсон ввел в конденсацию с янтарным эфиром. В полученном соединении (XL) имеются все элементы для образования колец В я С. Его восстановление действием алюминия в щелочной среде привело к образованию транс-изомера триэфира (XLI) (см. стр. 401). Под действием гидрида натрия триэфир (XLI) циклизовался по Дикману в бициклический эфир (XLII). В данном случае гидрид натрия оказался более эффективным, чем метилат натрия или третичный бути-лат калия. Дальше Джонсон без труда ввел метальную группу при карбоксиле и полученное соединение (XLIII) конденсировал с бромук-сусным эфиром. Очевидно, чисто практические соображения заставили его прибегнуть именно к этой реакции, а не к реакции Штоббе, которая теоретически выгоднее. На этой стадии выход не особенно высок и со-ставлят 40%. Дегидратацией оксиэфира (XLIV) получилось соединение (XLV) с двойной связью. Избирательное омыление последнего привело к кислоте (XLVI), циклизация которой по Фриделю и Крафтсу дала трициклическое соединение (XLVII). На следующем этапе Джонсону предстояло удалить кетогруппу и прогидрировать двойную связь. Первую операцию удалось осуществить гидрированием с палладием на угле в присутствии хлорной кислоты, вторая операция проходила с палладием на углекислом стронции и в результате был получен диэфир (XLVIII). Дальше синтез шел всецело по схеме Бахмана, включая реакцию по Арндту — Эйстерту, циклизацию по Дикману и, наконец, декарбоксилирование и деметилирование. В результате был получен эстрон (XXXVIII).
Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены. |
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||
