|
Химия природных соединений - Кочетков Н.К.Скачать (прямая ссылка):  BrCH(R)CONHCH2COOH-l-PCl6 - BrCH (R) CONHCHaCOCl+POCls-l-HCl и т. д. Реакцию можно оборвать аминированием полученного бромацетнлпеп-тида Таким путем был получен первый 18-членный пептид, в некотором отношении напоминавший белок (например, способностью высаливаться). L- лейц-глиц-(глиц)2 L- ЛЄЙЦ-ГЛИЦ-ГЛИЦ-ГЛИЦ-L-леЙЦ-ГЛИЦ-ГЛИЦ-ГЛИЦ- глиц -глиц-глиц-глиц-глиц-лейцин Ограниченность этого метода обусловлена \со—CH2/ I II NH2CH (R) CONHCH2COOH-HNH4Br. BrCH(R)CONHCH2COCl + NH2CH (R') COONa - — BrCH (R) CONHCH2CONHCH (R')COOH’ BrCH (R) CONHCH2CONHCH (R') COOH+NH3 --і NH2CH (R) CONHCHjCONH—CH (R')-COOH тем, что с его помощью нельзя синтезировать пептиды с широким спектром аминокислотных остатков, и поэтому нельзя достигнуть основной цели — синтеза пептидов, тождественных природным, или выделяемым из «белков Вторым переломным моментом в синтезе пептидов явился 1932 г., когда Бергман и Зервас предложили применять в качестве защитной группы так называемую карбобензокси-группу (см стр. 464) C6H5CH2OCO, которая при гидрировании над катализаторами, при действии жидкого аммиака или иодистого фосфония распадается до толуола и CO2, а при обработке бромистоводородной кислотой в ледяной уксусной кислоте образует бромистый бензил и CO2 NH2CHCO-nhchxocr +сйн5сн3ч-со2 R Введение карбобензоксигруппы позволило расширить ассортимент аминокислот, используемый для синтеза пептидов, и дало возможность получать любые пептиды. Синтез проводился по следующей схеме: CeH6CH2OCONHCH2COOH+PCl5 -* CeH6CH2OCONHCH2COCl+POCl3 j-HCl CeH6CH2OCONHCH2COCl+NH2CH (R) COOC2H5^ CeH6CH2OCONHCH2CONHCH (R') COOC2H6 он” Hji^Pd ^ NH2CH2CONHCH(R')COOC2H6 Н2О Недостаток метода заключается, однако, в том, что в ряде случаев лри получении хлорангидрида карбобензоксиаминокислоты PCl5 реагирует с самой карбобензоксигруппой, отщепляя хлористый бензил и образуя карбоксиангидрид. CeH6CH2OCONHCH2COOH+PCl6 -» CH2-СО+СеН5СН2С1 I I HN4 CO Особенно легко протекает эта реакция с карбобензоксиглицином и с карбобензоксиглицилпептидами. Поэтому в синтезе пептидов стали широко пользоваться азидами аминокислот. CeH6CH2OCONHCH2COOH CeH6CH2OCONHCH2CON3 CeH6CH2OCONHCH2CON3+NH2CH (R) COOC2H6 - - CeH6CH2OCONHCH2CONHCH (R)-COOC2H5 Применение азидного метода, предложенного Курциусом, с одновременным использованием «карбобензоксизащиты» оказалось чрезвычайно плодотворным. Метод позволяет получать пептиды, состоящие из любых аминокислот; при работе с оптически деятельными аминокислотами не наблюдается рацемизации. В 1951 г. почти одновременно Буассона в Швейцарии, Вон в Англии и Виланд в Германии начали разрабатывать новые методы синтеза, в которых также использовались смешанные ангидриды, но образован- 491 ные ацилированной или алкилированной аминокислотой и органической кислотой. Их получают действием триэтиламинной соли ацил- (или алкил) аминокислоты на хлорангидрид органической кислоты. В качестве остатков органической кислоты ойнтя испробованы самые разнообразные кислоты. Наиболее удачным оказалось применение смешанных ангидридов, образованных с изовалериановой кислотой и эфирами угольной кислоты. /CH3 /CH3 XNHCH (R) COONH (C2H6)3 + CICoCH2CH - XNHCH (R) С0-0—С0СН2^СН При взаимодействии этих смешанных ангидридов с эфирами аминокислот при низкой температуре почти спонтанно идет реакция образования пептида. XN HCHR-C0-0-CCCC2H5+NH2CH (R') CCCC2H5 ->XNHCHCONKCH (R') CCCC2H5+ +со2+с2н5он Реакцию проводят в хлороформе, хлористом метилене, диоксане или тетрагидрофуране. Особенно рекомендуется последний растворитель, в котором наблюдается наименьшая степень рацемизации. Возможен второй вариант реакции — взаимодействие остатка органической кислоты из смешанного ангидрида с эфиром аминокислоты. Ho этот вариант почти не имеет места, вероятно вследствие того, что реакционная способность изовалерианового остатка меньше, чем аминокислотного из-за стерических препятствий. В этот же период и несколько ранее появился ряд других методов, при которых используются смешанные ангидриды аминокислот с серной, фосфорной, пирофосфорной и т. п. кислотами. Однако широкое применение получили только производные фосфора. Таковы реакции с диэтил фосфитом или с тетраэтилпирофосфитом, XNHCH (R)-CO-O-CO-CH2R' 44CH3 - +ClCOOC2H6 - XNHCH (R) CO-O-COOC2H6 XNHCH (R) CO-O-COCH2 +NH2CH (R') COOC2H6 - 4CH3 CH3 • у CHCHsCO-NHCH (ROCOOC2H6 CH3 тетраэтилпирофосфит с дихлорфосфитом и с монохлорфосфитом; например: XNHCH2COOH+ClP (OC2H5)2 — XNHCH2-COOP(OCaH6)2 — + +NH2CH(R)COOC2H6 — XNHCH2CONHCH(R)COOCaHe 492 Интересный вариант синтеза пептидов был предложен Вейгандом. Он обрабатывал аминокислоту ангидридом трифторуксусной кислоты и получал ангидрид трифторацетиламинокислоты и трифторуксусной кислоты, который затем вводился в реакцию с эфиром аминокислоты. NH2CH (R) COOH+(CF3CO)aO - Cf3CONHCH (R) CO-O-COCF3 --» +NH2CH (R') CODC2H5 - Cf3COMHCH (R) CONHCH (R') COOC2H5+CF3COOH
Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены. |
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||
