Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 2" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 1" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 12" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 11" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 10" (Журналы)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Органические синтезы -> Африкян В.Г. -> "Синтез новых физиологически активных соединений" -> 24

Синтез новых физиологически активных соединений - Африкян В.Г.

Африкян В.Г. Синтез новых физиологически активных соединений — Ер.: АрмССР, 1980. — 227 c.
Скачать (прямая ссылка): sinteznovihfiziologaktivnihsoedineniy1980.pdf
Предыдущая << 1 .. 18 19 20 21 22 23 < 24 > 25 26 27 28 29 30 .. 64 >> Следующая


Данные фармакологических исследований показали [52], что наиболее активным соединением в ряду йодметила-тов алкиленгликолевьїх эфиров Р-диметиламинопропионовой кислоты является препарат 5943—дийодметилат 1,6-гексаме-тиленгликолевого эфира ?-диметиламинопропионовой кислоты, который в дозе 0,01 мг/кг вызывает полное подавление сокращения икроножной мышцы в течение 30—40 минут при: сохранении естественного дыхания.

ch3. , /ch3 ch1. і /ch1

>/ . NN/

Ch37 j nch2ch2co(ch2)6occh2ch2/ j nch3

її її о о

Это обстоятельство говорит о том, что существующее мнение об оптимальном расстоянии между двумя четвертичными азотами (13—15А) не является постоянно действующим фактором.

c'v ,/ch3 -ch3 ,-ch3

Ж « " ж

ch/ j хн2сн2со(сн2|досснгсн/ j ch3 5943

93- CH34 ^ .CH3 CH34 , /CH3

СН/ J xCH2CH2OC(Cn5)6COCH2CH/ J 4CIl3 Субехолин

Рис. 13. Препарат 5943 (диііодметилат І.б-гексаметиленглиКолевого эфира Р-диметиламинопропионовой кислоты) в дозе O1OOS мг/кг вызывает полную кураризацию в течение 5 минут.

Очевидно, большое значение имеет также расстояние между четвертичными аммониевыми группами и карбонила-ми эфирообразующих групп. В данном случае соединение 5943 —изомер субехолина превышает все известные препараты этого ряда как по активности, так и по длительности курареподобного действия.

Результаты проведенных исследований говорят о том, что четвертичные аммониевые соли диалкилам.иноалкИЛовых эфиров алифатических дикарбоновых кислот вопреки гидрохлоридам, цитратам и оксалатам являются высокоактивными в фармакологическом отношении соединениями, избирательно действующими- на Н-холинореактивные биохимические

94. структуры нервной системы. Сила действия их возрастает от низших гомологов к высшим, достигая максимума у дийодметилата ?-диметиламиноэтилового эфира пробковой кислоты. Кроме первых двух членов гомологического ряда—-производных щавелевой и малоновой кислот, остальные соединения совершенно лишены мускариноподобного действия, свойственного ацетилхолину.

Отсутствие высокой фармакологической активности у гидрохлоридов, цитратов и оксалатов по сравнению с четвертичными аммониевыми солями частично объясняется тем, что при замене одной алкильной группы у азота, способной к диссоциации атомом водорода при высоких значениях pH, азот переходит в незаряженную форму свободного аминоэфира, т. е. активность рецептора к этому соединению при возрастании pH и потере им положительного заряда уменьшается.

С другой стороны, такое положение можно объяснить, большим различием в скорости гидролиза этих двух эфиров. Это обстоятельство связано с тем, что один из них содержит ?-четвертичный, а другой ?-третичный аммонийный ион. Протон последнего может связываться в переходном состоянии с карбонильной группой и ускорить гидролиз.

CH34 ^ /CH3

сн/ J \:н2сн20с(сн2)„0ссн2сн/ j ч:н3

, АЛ I3

+/ О о

CH3. , .H H . .CH

ж - ? ж

CH3' Cl чСН2СН2ОС(СН2)„СОСНгСН/ Cl nCHi

н---о о----н

II Il >,

СН2СН2ОС(СН j JiiCOCH2CH2' 4CH3

Такое же положение наблюдается при взаимодействии-ацетилхолина и гидрохлорида р-диметиламиноэтилового. эфира уксусной кислоты с ферментом ацетилхолинэстера-зой [52].

Аналогичное ингибирование ацетилхолинэстеразы соединением с четвертичной аммониевой группой—прозерином не зависит от значения pH, в то время как ингибирование тре-

95„ тичпым амином эзерипом уменьшается в 16 раз при потеое положительного заряда [53].

О

^xIpOC-N(C2H5)2

nVC

Il3CN-CH3Cll3Sor I

CH3

Эти данные говорят о том, что взаимодействие между заряженными группами безусловно вносит вклад в специфичность взаимодействия рецептора с действующим соединением. Однако в какой степени электростатическое притяжение в состоянии обеспечить движущую силу межмолеку-лярных взаимодействий в водном растворе, еще не вполне ясно.

По сравнению с йодметилатами ?-диметиламино- и пир-ролидиноэтиловых эфиров дикарбоновых кислот остальные соединения, имеющие более длинную и разветвленную ами-ноалканольную цепь, отличаются сравнительно низкой кура-реподобной активностью, т. е. доза 0,02—0,05 мг/кг для полной кураризации у симметричных аминоэфиров осталась непревзойденной. Однако многие из них отличаются большей продолжительностью действия.

Картина частично меняется при исследовании смешанных—несимметричных аминоэфиров. В данном случае можно сохранить высокую активность с увеличением продолжительности действия. Снижение активности при удлинении и разветвлении аминоспиртовой части молекулы, по-видимому, объясняется изменением ионного взаимодействия между рецептором (белком) и препаратом, в то время как увеличение продолжительности действия может быть объяснено затруднением гидролиза аминоэфиров холинэстеразами.

Это обстоятельство подтверждается также работами [54] по изучению антихолинэстеразной активности диалкил-аминоалкиловых эфиров фенилциклопентанкарбоновой и дифенилуксусной кислот.

Полученные данные говорят о том, что далеко не каждая анионная группа белка (рецептора) может связывать эти четвертичные соли и что в этом взаимодействии сущест-
Предыдущая << 1 .. 18 19 20 21 22 23 < 24 > 25 26 27 28 29 30 .. 64 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама