|
Синтез новых физиологически активных соединений - Африкян В.Г.Скачать (прямая ссылка):  129 9—30 1 < // ОН IC--CO CH CH, -CH2 - N(C2H5)5 O CH3 приводит к таким же заключениям, что и в случае эфиров, не содержащих гндроксильных групп. Следует отметить только, что открытые оксигруппы в кислотном остатке, наряду с положительным влиянием на эффект, значительно повышают токсичность, очевидно, за счет повышения липоидот-ропности и гидрофильности. С учетом последнего обстоятельства и с целью снижения токсичности гидроксильные группы были закрыты ал-кильными радикалами, что должно было снизить липоидо-тропность соединений. При исследовании свойств этой группы соединений было установлено, что если блокирующее действие амизила в основном сосредоточено на М-холинорецепторах, то с закрытием гидроксильной группы различными алкильными радикалами вещества приобретают выраженное блокирующее влияние и на Н-холинорецепторы. При этом направление действия на H- и М-рецепторы меняется в зависимости от величин алкильных радикалов; токсичность соединений низка. В этом случае также аминопропиловые эфиры оказались намного активнее аминоэтиловых. С этой точки зрения представляет интерес гидрохлорид дифенилизопропоксиуксусного эфира т-диэтиламинопропано-ла, который наряду с выраженным периферическим действием и низкой токсичностью обладает значительным блокирующим действием на центральные M- їй Н-рецепторы. Эти свойства препарата делают его перспективным для лечения ряда тяжелых поражений центральной нервной системы. 130. < < // // OCH(CH3)2 ^c-CO-CH2-CH2-CH2-N(CjH3), ¦ HCl Для уточнения роли алкоксилыюго кислорода в приведенной выше структуре интересно сравнение этого соединения с аналогичным амипоэфиром, не содержащем его. Полученные данные показывают, что с удалением кислорода центральное действие исчезает, а периферическое — силыю снижается. Этот факт также свидетельствует в пользу представления об удачном сочетании радикалов в кислотном остатке аминоэфиров для обеспечения холинолитических свойств. Для уточнения вопроса синтеза холинолитических соединений направленного действия следует остановиться еще на одном факте. При обсуждении материалов по аминоэфи-рам—производным пара-алкоксибензойных кислот не раз приходилось констатировать, что в такого тина соединениях сохранение биологической активности на высоком уровне возможно лишь в случае неглубоких химических изменений в структуре, отобранного из большого числа исследованных соединений наиболее активного вещества. В данном случае это можно осуществить за счет корре-гирования алкильных радикалов, стоящих у азота в амино-сниртовом остатке, либо за счет алкильных радикалов в кислотном фрагменте молекулы. Так, на примере эфиров со следующим общим строением [22] было показано, что оптимальная активность может быть достигнута при коррегировании величин R или R', R" радикалов в двух остатках (кислотный и аминоспиртовый). На диагр. 17 приведено холинолитическое действие я-метил- -[-диалкиламинопропиловых эфиров бензилалкилуксус-ных кислот по сравнению с диалкиламиноэтиловыми эфира-ми тех же кислот. -C-CO-CiI2-CH2-CH2-N(C2H5)2 ¦ HCI 131. < __R 7 Ч-СН,—CH—CO-CH-CH2 .CH2-N > ІГ / • ПСІ R" O CH3 Сравнительные данные свидетельствуют о том, что производные -(-дналкилампнопропанола значительно активнее соответствующих производных fJ-диалкиламинопропанола (диаграмма 17), Таким образом, холинолитическая активность соединений в основном обусловлена строением веществ как в отношении количества и типа элементов и групп, так и их взаимного расположения во всей молекуле в целом. Результаты фармакологических исследовании в ряду аминоэфиров замещенных уксусных кислот дали возможность установить новые закономерности в отдельных гомологических рядах и выявить перспективные активные препараты. Широкое фармакологическое исследование арпенала, проведенное в фармакологическом отделе ИТОХ Н. Е. Ако-пян [13] и большой группой ленинградских фармакологов под руководством проф. M Я Михельсона [16], показало, что арпенал обладает выраженными холинолитическими свойствами, действуя как па H-, так и на М-холинорецепто-ры. При этом никотинолитические свойства препарата выражены сильнее, чем мускаринолитические, что особенно ясно выявляется по отношению к центральным холинорецепторам. Арпенал обладает также папавериноподобным действием, равным по оиле папаверину. Препарат действует сильнее и длительнее, чем близкий к нему по строению дифацил. Среди целого ряда холинолитических соединений только арпенал проявляет избирательное действие, на холинорецепторы бронхиальной мускулатуры, снимая спазм бронхов в меньших дозах, чем другие эффекты вагуса (бронхокардию), депрессорный эффект. Арпенал обладает выраженным центральным действием, нарушает условные рефлексы животных, оказывает противо-судорожное действие при судорогах, вызванных никотином и электротоком. При ареколиновых судорогах арпенал практически не эффективен. 132. Диаграмма 17. Клинические испытания арпенала подтвердили его эф фсктивность при бронхиальной астме, язвенной болезни и других заболеваниях, связанных со спазмом гладкой мускулатуры. В клинике нервных заболеваний была выявлен;! ого эффективность при различных пшеркинезах, что хороше
Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены. |
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||
