Главное меню
Главная О сайте Добавить материалы на сайт Поиск по сайту Карта книг Карта сайта
Книги
Аналитическая химия Ароматерапия Биотехнология Биохимия Высокомолекулярная химия Геохимия Гидрохимия Древесина и продукты ее переработки Другое Журналы История химии Каталитическая химия Квантовая химия Лабораторная техника Лекарственные средства Металлургия Молекулярная химия Неорганическая химия Органическая химия Органические синтезы Парфюмерия Пищевые производства Промышленные производства Резиновое и каучуковое производство Синтез органики Справочники Токсикология Фармацевтика Физическая химия Химия материалов Хроматография Экологическая химия Эксперементальная химия Электрохимия Энергетическая химия
Новые книги
Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 2" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 1" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 12" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 11" (Журналы)

Петрянов-соколов И.В. "Научно популярный журнал химия и жизнь выпуск 10" (Журналы)
Книги по химии
booksonchemistry.com -> Добавить материалы на сайт -> Другое -> Зеймаль Э.В. -> "Мускариновые холинорецепторы" -> 36

Мускариновые холинорецепторы - Зеймаль Э.В.

Зеймаль Э.В., Шелковников С.А. Мускариновые холинорецепторы — Л.: Наука, 1989. — 289 c.
ISBN 5-02-025768-0
Скачать (прямая ссылка): muskarinovieholinoreceptori1989.djvu
Предыдущая << 1 .. 30 31 32 33 34 35 < 36 > 37 38 39 40 41 42 .. 108 >> Следующая


3.4.1. Модификация мускариновых холияореиепторов

2-галоидалкиламннами

Алкилирование M-XP 2-галоипалкиламияами схематически представлено на рис. 21 (см.: Gill, Rang, 1966 ). При растворения в воде 2-галоидалкиламия превращается в этилениммониевый ион, который образует с M-XP обратимый комплекс. Раскрытие эти-лениммониевого цикла приводит к образованию иона карбония, который благодаря высокой реакционноспособиости алкилирует рецептор, т. е. образует ковалентную связь с какой-то его группой (вероятно, карбоксильной). Скорость связывения с рецептором, так же как скорость гидролиза алкилированного рецептора, зависят от строения 2-галоидапкиламияа, а именно от электроположительности алкила, определяющей как скорость цкклязапни молекулы алкилиру-клцего агента, так и прочность образовавшейся ковалетной связи.

В табл. 13 представлены химическое строение и активность 2-галоид алки л аминов, применявшихся для изучения М-ХР. Активность БХИ принята за 1. Видно, что наиболее активными являются еналоги сильных М-ентагонистов - бензилилхолииа и автренила (№ 1—9). По силе действия эти вешества бляэки к своим аналогам

94 «1 +

"M-CH2-CH2-Cl.

2 Га яеидаBauмин

HjO R3+^?H2

__I

:<\

n 2 Сй2 Этиявниммонлеб&ц

0—С — ^Vq Vnmcp

I-.,

4+^

^ U

CH2

к\

O-C- Рецептор

ch2

Обрати.м&й комляакс

у ft- CH^-CHj-O-C " гецептер

R2

ЛяtrujrupoS&owu ряцоптар

HjO j :

О

"3 + - «

Jn-CHj-CHz-OH + O-C-Рте'тор

НезкпкіАмьа агент

Свободный

ptnenmjp

Рис. 21. Схема алкипировения M-XP 2-галоидалкиламинами. (По: Gill, Rang, 1966).

-8 -7 -6 -5 -4

Рис. 22. Блокирование M-XP тонкой кишки морской свинки бхи.

По оси абсцисс - логарифму концентраций МФМ (M); по оси ординат - сила сокращения (% от максимального). Цифры около кривых - концентрация БХИ (M); время воздействии - IO мня.

с обратимым действием и алкилируют m-xp1 начиная с концентрации 1 нМ. Аналоги М-агонистов (№ 10-12) гораздо слабее по способности необратимо блокировать М-ХР: они действуют только в концентрации IO мкМ и выше. Эффективные концентрации этих лигандов блязки к конетентам низкого сродства соответствующих обратимых агонистов, определяемых в опытах по связыванию. 2-Га-лоип ал кил амины, применяемые для изучении других рецепторов

95 Таблица 13

Мускарине литическая активность 2-галоипалккламинов на продольной мышце тонкой кишки морской свилки

№. соединения Химическое строение алкилирующего агента Равиоэффек-тивиые молярные отношения Литература
1 2 3 4 5 6 Анакоги М-актагонистов Бензилияколиниприты: ^ /ЯлЧ и сг-снр-сн -м_сно-сн„-о-с-с-он і R -CH3 {бензилилхолин-иприт(БХИ) R-C2H5 R -нСдН у { прошшбеизилипхоиин-игрит, ПБХИ R -JiC4H9 R -HC5Hn R -CH2-CH2Cl 1 1 1 7 15 2 GiU1 Rang, 1966 Михельсои, 1ІІЄЛ-ковииков, I960 Young et al., 1972 Та же Микельсон, IUeji-ховников, 1980
7 а Cl-CH-CH „-Ы-CH5-CH,.-CLJC-C-OH ГГ 1 2 I 2 2 CH3 C2H5 W 1-2 Та же
а Ї CH3 CH2Cl 2 т "
9 « CI-CH2-CH2-N-CH2-CH2-CX-O-C-OH __ CH3 VV 2-3 Young et al., 1972
Анакоги М-агонистов
10 CI^CH2-CH2-N-CH2-CH2-O-C-CH3 CH3 О Анаког AX 10 ООО Robinson et al., 19 75
11 Ct-CH5-CH0-N -CH^-CH-O-C-I ^2/ 2 2 1: 4 сн3 6 Аналог МФМ 4O^ -CH3 1000 Rosen et al., 1976

96 № соединения Химическое строение алкилируюшего агента Равноэф-фектквные молярные ОТНОШЕНИЯ Литература
О
12 сг-сн„-сн_-кі -CH2-C=C-CH0-HjT^ 22I 2X снз Аналог оксотраморина 10 ООО Ringdahi et al., 1984
13 Вещества, малоспецнфнчные для M-XP Cl-CH2-CH2-H^ 4CH2-Hg) Дибенамкн 10 ООО Beddoe el al., 1971
14 /H2^O сг-CH2-CH2-M7 CH3-CH-CH2-O —^^ 3000 Cook, 1971
15 Фенокснбензамии __, сг-сн„-сн -ьі-сн.-сн -о_сн Хлорэтийаыиноетиловый эфир бензгидрола 1000 Moran1 Trig-gle, 1970

(дибенамин, феноксибеизамин), не содержат групп, обладающих сродством к М-ХР, и повгому не подходит дли афилного мечения рецепторов. Эти вещества блокируют M-XP только в очень высоких концентрациях, причем не избирательно.

На рис. 22 показано мускаринолитическое действие БХИ на M-XP продольной мышцы тонкой кишки морской свинки. В концентрация 10 нМ БХН сдвигает кривую коюіентрадия-действие МФМ, причем нужны в 5 раз большие концентрации МФМ, чтобы вызвать такой же ответ, как и в контроле. Это значит, что число рецепторов в 5 раз уменьшилось, т. е. алкилировено 80% М-ХР. При дальнейшем повышении концентрации БХИ оначала уменьшается наклон кривых, а затем, начиная с 1 мкМ, и максимальная величина сокращений.

7 Заказ 861

97 Блокирующее действие большинства 2-галоидалки л аминов на M-XP очень длительное. Освобождение M-XP определяется константой разрушения ковалентной связи - fr ^ (рис. 21), которая зависит от строения алкипирующего агента и от того, какая группа рецептора алкилирована ( Moran, Triggle, 1970 ). Для БХИ frg равна 1.5-• 10-5-с-1 (Gill, Rang, 1966 ). БХИ освобождает около 5% M-XP в час. Такая же скорость освобождения характерна для соединений 2-4 (табл. 13) и для дибенамина (№ 13, табл. 13). Ковалентная связь некоторых цругих веществ (? 7 и 8, табл. 13) быстро разрушается: необратимая блокада 90% M-XP полиостью проходит за 1 ч отмывания (Микельсон, Шелковнихов, 1980). Вероятно, это связано с иным строеияам алкилируюшей группы этих веществ, чем у остальных соединений.
Предыдущая << 1 .. 30 31 32 33 34 35 < 36 > 37 38 39 40 41 42 .. 108 >> Следующая

Авторские права © 2011 BooksOnChemistry. Все права защищены.
Реклама